GSK1349572 Étude sur l'insuffisance hépatique

Critère d'intégration:

• Un homme ou une femme est éligible pour participer à l'étude s'il est en bonne santé, tel que déterminé par un médecin responsable et expérimenté, sur la base d'une évaluation médicale comprenant des antécédents médicaux, un examen physique, des tests de laboratoire et une surveillance cardiaque.

OU (sujets de la partie 1 uniquement) Est considéré comme ayant une insuffisance hépatique modérée (de toute étiologie) et a été cliniquement stable pendant au moins 1 mois avant le dépistage. Pour être classés comme ayant une insuffisance hépatique modérée, les sujets doivent avoir : un score de Child-Pugh de 7 à 9 et une confirmation antérieure de la cirrhose du foie par une biopsie du foie ou une autre technique d'imagerie médicale (y compris la laparoscopie, la tomodensitométrie (TDM), l'imagerie par résonance magnétique (IRM) ou échographie) associée à des antécédents médicaux non ambigus (tels que des signes d'hypertension portale) OU (sujets de la partie 2 uniquement) est considérée comme ayant une insuffisance hépatique légère (de toute étiologie) et a été cliniquement stable pendant au moins 1 mois avant au dépistage. Pour être classés comme ayant une insuffisance hépatique légère, les sujets doivent avoir : Un score de Child-Pugh de 5-6 et une confirmation antérieure de la cirrhose du foie par une biopsie hépatique ou une autre technique d'imagerie médicale (y compris la laparoscopie, la tomodensitométrie, l'IRM ou l'échographie) associée à une antécédents médicaux sans ambiguïté (comme des signes d'hypertension portale).

• Être âgé de 18 à 70 ans inclus, au moment de la signature du consentement éclairé.
• Une femme est éligible pour participer si elle a : le potentiel de non-procréation défini comme les femmes pré-ménopausées avec une ligature des trompes documentée ou une hystérectomie ; ou post-ménopausique définie comme 12 mois d'aménorrhée spontanée [dans les cas douteux, un échantillon de sang contenant simultanément une concentration d'hormone folliculo-stimulante (FSH) > 40 MlU/ml et d'œstradiol < 40 pg/ml (<147 pmol/L) est une confirmation] ou potentiel et accepte d'utiliser l'une des méthodes de contraception répertoriées pendant une période de temps appropriée (telle que déterminée par l'étiquette du produit ou l'investigateur) avant le début du dosage afin de minimiser suffisamment le risque de grossesse à ce stade. Les sujets féminins doivent accepter d'utiliser une contraception jusqu'à 3 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
• Poids corporel supérieur ou égal à 50 kg pour les hommes et les femmes et indice de masse corporelle (IMC) compris entre 19 et 41 kg/m2 pour les sujets atteints d'insuffisance hépatique ; les sujets témoins appariés en bonne santé seront appariés à un IMC +/- 20 % et doivent également rester dans la plage d'IMC de 19 à 41 kg/m2.
• Capable de donner un consentement éclairé écrit, ce qui inclut le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement.

Critère d'exclusion:

Un sujet sain ne sera pas éligible pour être inclus dans cette étude si l'un des critères suivants s'applique :

• Un résultat positif à l'antigène de surface de l'hépatite B ou à l'anticorps de l'hépatite C lors du dépistage.
• Un test positif pour les anticorps anti-VIH lors du dépistage.
• Le sujet a un dépistage positif de drogue / alcool avant l'étude. Une liste minimale de drogues qui seront examinées comprend les amphétamines, les barbituriques, la cocaïne, les opiacés, les cannabinoïdes et les benzodiazépines.
• Antécédents de consommation régulière d'alcool dans les 6 mois suivant l'étude définis comme : une consommation hebdomadaire moyenne de> 14 verres pour les hommes ou> 7 verres pour les femmes. Un verre équivaut à 12 g d'alcool : 12 onces (360 ml) de bière, 5 onces (150 ml) de vin ou 1,5 once (45 ml) de spiritueux distillés à 80 degrés.
• Le sujet a participé à un essai clinique et a reçu un produit expérimental dans la période suivante avant le premier jour d'administration de l'étude en cours : 30 jours, 5 demi-vies ou deux fois la durée de l'effet biologique du produit expérimental ( selon la plus longue).
• Femmes enceintes déterminées par un test positif à la gonadotrophine chorionique humaine (hCG) sérique ou urinaire lors du dépistage ou avant l'administration.
• Femelles en lactation.
• Lorsque la participation à l'étude entraînerait un don de sang ou de produits sanguins supérieur à 500 mL sur une période de 56 jours.
• Antécédents de sensibilité à l'un des médicaments à l'étude, ou à leurs composants, ou antécédents d'allergie médicamenteuse ou autre qui, de l'avis de l'investigateur ou du moniteur médical, contre-indique leur participation.
• Si l'héparine est utilisée pendant l'échantillonnage pharmacocinétique (PK), les sujets ayant des antécédents de sensibilité à l'héparine ou de thrombocytopénie induite par l'héparine ne doivent pas être inclus.
• Consommation de vin rouge, d'oranges de Séville, de pamplemousse ou de jus de pamplemousse à partir de 7 jours avant la première dose du médicament à l'étude.
• Sujets présentant une affection préexistante interférant avec l'anatomie ou la motilité gastro-intestinale normale, la fonction hépatique et/ou rénale, qui pourrait interférer avec l'absorption, le métabolisme et/ou l'excrétion des médicaments à l'étude. Les sujets ayant des antécédents de cholécystectomie et de maladie intestinale inflammatoire doivent être exclus. Les sujets ayant des antécédents d'ulcère peptique ou de pancréatite au cours des 6 mois précédant le dépistage doivent être exclus.
• Refus ou incapacité de suivre les procédures décrites dans le protocole.
• Antécédents d'utilisation régulière de tabac ou de produits contenant de la nicotine dans les 3 mois précédant le dépistage.
• Aspartate aminotransférase (AST) ou alanine aminotransférase (ALT) > 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) ; phosphatase alcaline ou bilirubine ≥ 1,5 x LSN (la bilirubine isolée > 1,5 x LSN est acceptable si la bilirubine est fractionnée et la bilirubine directe < 35 %). Une seule répétition est autorisée pour déterminer l'éligibilité.
• Utilisation de médicaments sur ordonnance ou en vente libre, y compris des vitamines, des suppléments à base de plantes et diététiques (y compris le millepertuis) dans les 7 jours (ou 14 jours si le médicament est un inducteur enzymatique potentiel) ou 5 demi-vies (selon la plus longue) avant la première dose du médicament à l'étude, sauf si, de l'avis de l'investigateur et du moniteur médical GSK, le médicament n'interférera pas avec les procédures de l'étude ou ne compromettra pas la sécurité du sujet.
• Histoire de la maladie de Gilbert.
• La pression artérielle systolique du sujet est en dehors de la plage de 90 à 145 mmHg, ou la pression artérielle diastolique est en dehors de la plage de 45 à 95 mmHg ou la fréquence cardiaque est en dehors de la plage de 50 à 100 bpm pour les sujets féminins ou de 45 à 100 bpm pour les sujets masculins.
• Critères d'exclusion pour le dépistage ECG (une seule répétition est autorisée pour la détermination de l'éligibilité) par protocole

Un sujet présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée ne sera pas éligible pour être inclus dans cette étude si l'un des critères suivants s'applique :

• Preuve d'une infection récente par l'hépatite B et/ou l'hépatite C au cours des 6 mois précédents. Les sujets atteints d'hépatite B ou C chronique (durée> 6 mois) sont éligibles pour l'inscription.
• Un test positif pour les anticorps anti-VIH lors du dépistage.
• Le sujet a un dépistage positif de drogue / alcool avant l'étude. Une liste minimale de drogues qui seront examinées comprend les amphétamines, les barbituriques, la cocaïne, les opiacés, les cannabinoïdes et les benzodiazépines. Un test de dépistage de drogue positif sera autorisé s'il est dû à un médicament prescrit.
• Antécédents de consommation régulière d'alcool dans les 6 mois suivant l'étude définis comme : une consommation hebdomadaire moyenne de> 14 verres pour les hommes ou> 7 verres pour les femmes. Un verre équivaut à 12 g d'alcool : 12 onces (360 ml) de bière, 5 onces (150 ml) de vin ou 1,5 once (45 ml) de spiritueux distillés à 80 degrés.
• Le sujet a participé à un essai clinique et a reçu un produit expérimental dans la période suivante avant le premier jour d'administration de l'étude en cours : 30 jours, 5 demi-vies ou deux fois la durée de l'effet biologique du produit expérimental ( celui qui est le plus long)
• Femmes enceintes déterminées par un test positif à la gonadotrophine chorionique humaine (hCG) sérique ou urinaire lors du dépistage ou avant l'administration.
• Femelles en lactation.
• Lorsque la participation à l'étude entraînerait un don de sang ou de produits sanguins supérieur à 500 mL sur une période de 56 jours.
• Antécédents de sensibilité à l'un des médicaments à l'étude, ou à leurs composants, ou antécédents d'allergie médicamenteuse ou autre qui, de l'avis de l'investigateur ou du moniteur médical GSK, contre-indique leur participation.
• Consommation de vin rouge, d'oranges de Séville, de pamplemousse ou de jus de pamplemousse à partir de 7 jours avant la première dose du médicament à l'étude.
• Sujets présentant une affection préexistante (à l'exception de l'insuffisance hépatique) interférant avec l'anatomie ou la motilité gastro-intestinale normale qui pourrait interférer avec l'absorption, le métabolisme et/ou l'excrétion des médicaments à l'étude. Les sujets ayant des antécédents de cholécystectomie et de maladie intestinale inflammatoire doivent être exclus. Les sujets ayant des antécédents d'ulcère peptique ou de pancréatite au cours des 6 mois précédant le dépistage doivent être exclus. Les sujets ayant déjà subi une chirurgie gastro-intestinale (GI) (à l'exception d'une appendicectomie ou d'une ablation de la vésicule biliaire plus de trois mois avant l'étude) doivent être exclus.
• Refus ou incapacité de suivre les procédures décrites dans le protocole.
• Sujets utilisant des médicaments interdits en même temps. L'utilisation de médicaments courants autorisés pendant l'étude est répertoriée dans le protocole (médicaments autorisés).
• Sujets recevant du lactulose qui sont médicalement incapables d'arrêter l'administration de lactulose de 8 h avant l'administration du médicament à l'étude à 4 h après l'administration du médicament à l'étude.
• - Sujets avec un changement de schéma posologique de médicaments médicalement nécessaires dans les 2 semaines précédant l'administration.
• Sujets dont la fonction hépatique fluctue ou se détériore rapidement. L'évaluation de la stabilité de la fonction hépatique du sujet sera déterminée par l'investigateur.
• Sujets avec une clairance de la créatinine inférieure ou égale à 50 ml/min (calculée par la formule de Cockcroft-Gault).
• Sujets avec ascite avancée (Grade 3).
• Sujets dont la natrémie est inférieure ou égale à 125 mmol/L.
• Sujets dont les plaquettes sont inférieures à 50 000 x 109/L de sang.
• Sujets atteints d'encéphalopathie réfractaire selon le jugement de l'investigateur ou d'une maladie importante du système nerveux central (SNC) (par ex. démence ou convulsions) qui, selon l'investigateur, interfèrent avec le consentement éclairé, la conduite, l'achèvement ou les résultats de cet essai ou constituent un risque inacceptable pour le sujet.
• Sujets présentant des signes d'infection active.
• Sujets présentant des saignements de varices oesophagiennes au cours des 6 derniers mois.
• Sujets avec un placement de shunt porto-systémique intra-hépatique transjugulaire (TIPS).
• Sujets atteints de toute autre condition médicale qui, de l'avis de l'investigateur et du moniteur médical, pourrait compromettre l'intégrité des données dérivées de ce sujet ou la sécurité du sujet.