GSK1349572 Estudo de Insuficiência Hepática

Critério de inclusão:

• Um homem ou mulher é elegível para participação no estudo se: For saudável conforme determinado por um médico responsável e experiente, com base em uma avaliação médica incluindo histórico médico, exame físico, exames laboratoriais e monitoramento cardíaco.

OU (somente indivíduos da Parte 1) É considerado portador de insuficiência hepática moderada (de qualquer etiologia) e tem estado clinicamente estável por pelo menos 1 mês antes da triagem. Para ser classificado como tendo insuficiência hepática moderada, os indivíduos devem ter: Um escore de Child-Pugh de 7-9 e confirmação prévia de cirrose hepática por biópsia hepática ou outra técnica de imagem médica (incluindo laparoscopia, tomografia computadorizada (TC), ressonância magnética (MRI) ou ultrassonografia) associada a um histórico médico inequívoco (como evidência de hipertensão portal) OU (somente indivíduos da Parte 2) É considerado portador de insuficiência hepática leve (de qualquer etiologia) e tem estado clinicamente estável por pelo menos 1 mês antes à triagem. Para ser classificado como tendo insuficiência hepática leve, os indivíduos devem ter: Um escore de Child-Pugh de 5-6 e confirmação prévia de cirrose hepática por biópsia hepática ou outra técnica de imagem médica (incluindo laparoscopia, tomografia computadorizada, ressonância magnética ou ultrassonografia) associada a um histórico médico inequívoco (como evidência de hipertensão portal).

• Ter idade compreendida entre os 18 e os 70 anos inclusive, à data da assinatura do consentimento informado.
• Um indivíduo do sexo feminino é elegível para participar se tiver: Não potencial para engravidar definido como mulheres na pré-menopausa com laqueadura tubária ou histerectomia documentada; ou pós-menopausa definida como 12 meses de amenorréia espontânea [em casos questionáveis, uma amostra de sangue com hormônio folículo estimulante (FSH) simultâneo > 40 MlU/ml e estradiol < 40 pg/ml (<147 pmol/L) é confirmatória] ou Gravidez potencial e concorda em usar um dos métodos contraceptivos listados por um período de tempo apropriado (conforme determinado pelo rótulo do produto ou investigador) antes do início da dosagem para minimizar suficientemente o risco de gravidez nesse ponto. Indivíduos do sexo feminino devem concordar em usar contracepção até 3 dias após a última dose da medicação do estudo.
• Peso corporal maior ou igual a 50 kg para homens e mulheres e índice de massa corporal (IMC) na faixa de 19 a 41 kg/m2 para indivíduos com insuficiência hepática; indivíduos saudáveis ​​de controle pareados serão pareados com IMC +/- 20% e também devem permanecer na faixa de IMC de 19-41 kg/m2.
• Capaz de dar consentimento informado por escrito, o que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento.

Critério de exclusão:

Um indivíduo saudável não será elegível para inclusão neste estudo se algum dos seguintes critérios se aplicar:

• Um antígeno de superfície de hepatite B positivo ou anticorpo de hepatite C positivo resulta na triagem.
• Um teste positivo para anticorpos de HIV na triagem.
• O sujeito tem uma triagem de droga/álcool pré-estudo positiva. Uma lista mínima de drogas que serão rastreadas inclui anfetaminas, barbitúricos, cocaína, opiáceos, canabinóides e benzodiazepínicos.
• Histórico de consumo regular de álcool dentro de 6 meses após o estudo definido como: ingestão média semanal de > 14 drinques para homens ou > 7 drinques para mulheres. Uma bebida equivale a 12 g de álcool: 12 onças (360 ml) de cerveja, 5 onças (150 ml) de vinho ou 1,5 onças (45 ml) de destilados de 80 graus.
• O sujeito participou de um ensaio clínico e recebeu um produto experimental dentro do seguinte período de tempo antes do primeiro dia de dosagem no estudo atual: 30 dias, 5 meias-vidas ou duas vezes a duração do efeito biológico do produto experimental ( o que for mais longo).
• Mulheres grávidas, conforme determinado pelo teste positivo de gonadotrofina coriônica humana (hCG) no soro ou na urina na triagem ou antes da dosagem.
• Fêmeas lactantes.
• Onde a participação no estudo resultaria em doação de sangue ou hemoderivados em excesso de 500 mL em um período de 56 dias.
• História de sensibilidade a qualquer um dos medicamentos do estudo, ou seus componentes, ou história de alergia a drogas ou outra que, na opinião do investigador ou do Monitor Médico, contra-indica sua participação.
• Se a heparina for usada durante a amostragem farmacocinética (PK), os indivíduos com histórico de sensibilidade à heparina ou trombocitopenia induzida por heparina não devem ser incluídos.
• Consumo de vinho tinto, laranjas de Sevilha, toranja ou suco de toranja 7 dias antes da primeira dose da medicação do estudo.
• Indivíduos com uma condição pré-existente que interfere na anatomia ou motilidade gastrointestinal normal, função hepática e/ou renal, que pode interferir na absorção, metabolismo e/ou excreção dos medicamentos do estudo. Indivíduos com histórico de colecistectomia e doença inflamatória intestinal devem ser excluídos. Indivíduos com histórico de ulceração péptica ou pancreatite nos 6 meses anteriores à triagem devem ser excluídos.
• Falta de vontade ou incapacidade de seguir os procedimentos descritos no protocolo.
• Histórico de uso regular de tabaco ou produtos que contenham nicotina nos 3 meses anteriores à triagem.
• Aspartato aminotransferase (AST) ou alanina aminotransferase (ALT) >1,5x limite superior do normal (LSN); fosfatase alcalina ou bilirrubina ≥ 1,5xLSN (bilirrubina isolada >1,5xLSN é aceitável se a bilirrubina for fracionada e a bilirrubina direta <35%). Uma única repetição é permitida para determinação de elegibilidade.
• Uso de medicamentos prescritos ou não prescritos, incluindo vitaminas, ervas e suplementos dietéticos (incluindo Erva de São João) dentro de 7 dias (ou 14 dias se o medicamento for um potencial indutor enzimático) ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes de a primeira dose da medicação do estudo, a menos que, na opinião do investigador e do monitor médico da GSK, a medicação não interfira nos procedimentos do estudo ou comprometa a segurança do sujeito.
• História da doença de Gilbert.
• A pressão arterial sistólica do indivíduo está fora do intervalo de 90-145 mmHg, ou a pressão arterial diastólica está fora do intervalo de 45-95 mmHg ou a frequência cardíaca está fora do intervalo de 50-100 bpm para indivíduos do sexo feminino ou 45-100 bpm para indivíduos do sexo masculino.
• Critérios de exclusão para triagem de ECG (uma única repetição é permitida para determinação de elegibilidade) por protocolo

Um indivíduo com insuficiência hepática leve ou moderada não será elegível para inclusão neste estudo se algum dos seguintes critérios se aplicar:

• Evidência de infecção recente por Hepatite B e/ou Hepatite C nos últimos 6 meses. Indivíduos com hepatite crônica B ou C (duração>6 meses) são elegíveis para inscrição.
• Um teste positivo para anticorpos de HIV na triagem.
• O sujeito tem uma triagem de droga/álcool pré-estudo positiva. Uma lista mínima de drogas que serão rastreadas inclui anfetaminas, barbitúricos, cocaína, opiáceos, canabinóides e benzodiazepínicos. Uma triagem de drogas positiva será permitida se for devido a um medicamento prescrito.
• Histórico de consumo regular de álcool dentro de 6 meses após o estudo definido como: ingestão média semanal de > 14 drinques para homens ou > 7 drinques para mulheres. Uma bebida equivale a 12 g de álcool: 12 onças (360 ml) de cerveja, 5 onças (150 ml) de vinho ou 1,5 onças (45 ml) de destilados de 80 graus.
• O sujeito participou de um ensaio clínico e recebeu um produto experimental dentro do seguinte período de tempo antes do primeiro dia de dosagem no estudo atual: 30 dias, 5 meias-vidas ou duas vezes a duração do efeito biológico do produto experimental ( o que for mais longo)
• Mulheres grávidas, conforme determinado pelo teste positivo de gonadotrofina coriônica humana (hCG) no soro ou na urina na triagem ou antes da dosagem.
• Fêmeas lactantes.
• Onde a participação no estudo resultaria em doação de sangue ou hemoderivados em excesso de 500 mL em um período de 56 dias.
• História de sensibilidade a qualquer um dos medicamentos do estudo, ou seus componentes, ou história de alergia a medicamentos ou outras alergias que, na opinião do investigador ou do GSK Medical Monitor, contra-indicam sua participação.
• Consumo de vinho tinto, laranjas de Sevilha, toranja ou suco de toranja 7 dias antes da primeira dose da medicação do estudo.
• Indivíduos com uma condição pré-existente (exceto insuficiência hepática) que interfere na anatomia ou motilidade gastrointestinal normal que pode interferir na absorção, metabolismo e/ou excreção dos medicamentos do estudo. Indivíduos com histórico de colecistectomia e doença inflamatória intestinal devem ser excluídos. Indivíduos com histórico de ulceração péptica ou pancreatite nos 6 meses anteriores à triagem devem ser excluídos. Indivíduos com cirurgia gastrointestinal (GI) anterior (exceto apendicectomia ou remoção da vesícula biliar mais de três meses antes do estudo) devem ser excluídos.
• Falta de vontade ou incapacidade de seguir os procedimentos descritos no protocolo.
• Indivíduos usando qualquer medicação proibida concomitante. O uso de medicamentos comuns que são permitidos durante o estudo estão listados no protocolo (medicamentos permitidos).
• Indivíduos recebendo lactulose que são clinicamente incapazes de interromper a administração de lactulose de 8h antes da dosagem com a droga em estudo até 4h após a dosagem com a droga em estudo.
• Indivíduos com uma alteração no regime de dosagem de medicação medicamente necessária nas 2 semanas anteriores à dosagem.
• Indivíduos com função hepática flutuante ou em rápida deterioração. A avaliação da estabilidade da função hepática do sujeito será determinada pelo investigador.
• Indivíduos com depuração de creatinina menor ou igual a 50 mL/min (calculado pela Fórmula de Cockcroft-Gault).
• Indivíduos com ascite avançada (Grau 3).
• Indivíduos cujos níveis séricos de sódio são menores ou iguais a 125 mmol/L.
• Indivíduos cujas plaquetas são inferiores a 50.000 x 109/L de sangue.
• Indivíduos com encefalopatia refratária conforme julgado pelo investigador ou doença significativa do Sistema Nervoso Central (SNC) (por exemplo, demência ou convulsões) que o investigador considere que irá interferir com o consentimento informado, conduta, conclusão ou resultados deste ensaio ou que constitua um risco inaceitável para o sujeito.
• Indivíduos com sinais de infecção ativa.
• Indivíduos com sangramento de varizes esofágicas nos últimos 6 meses.
• Indivíduos com colocação de Shunt portossistêmico intra-hepático transjugular (TIPS).
• Indivíduos com qualquer outra condição médica que, na opinião do investigador e do monitor médico, possa comprometer a integridade dos dados derivados desse indivíduo ou a segurança do indivíduo.