GSK1349572 Studie zur Leberfunktionsstörung

Einschlusskriterien:

• Ein Mann oder eine Frau ist zur Teilnahme an der Studie berechtigt, wenn er/sie: gesund ist, wie von einem verantwortungsbewussten und erfahrenen Arzt auf der Grundlage einer medizinischen Untersuchung einschließlich Anamnese, körperlicher Untersuchung, Labortests und Herzüberwachung festgestellt.

ODER (nur Teil 1-Teilnehmer) Es wird davon ausgegangen, dass eine mittelschwere Leberinsuffizienz (jeglicher Ätiologie) vorliegt und sie vor dem Screening mindestens 1 Monat lang klinisch stabil war. Um als Patienten mit mittelschwerer Leberinsuffizienz eingestuft zu werden, müssen sie über einen Child-Pugh-Score von 7–9 und eine vorherige Bestätigung einer Leberzirrhose durch Leberbiopsie oder andere medizinische Bildgebungsverfahren (einschließlich Laparoskopie, Computertomographie (CT) und Magnetresonanztomographie) verfügen (MRT) oder Ultraschall) im Zusammenhang mit einer eindeutigen Krankengeschichte (z. B. Anzeichen einer portalen Hypertonie) ODER (nur Probanden in Teil 2) Es wird davon ausgegangen, dass eine leichte Leberinsuffizienz (jeglicher Ätiologie) vorliegt und sie seit mindestens einem Monat klinisch stabil ist zum Screening. Um als Patienten mit leichter Leberinsuffizienz eingestuft zu werden, müssen sie über einen Child-Pugh-Score von 5–6 und eine vorherige Bestätigung einer Leberzirrhose durch Leberbiopsie oder andere medizinische Bildgebungsverfahren (einschließlich Laparoskopie, CT-Scan, MRT oder Ultraschall) im Zusammenhang mit einer Leberinsuffizienz verfügen eindeutige Krankengeschichte (z. B. Hinweise auf eine portale Hypertonie).

• Zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung zwischen 18 und 70 Jahren alt.
• Eine weibliche Versuchsperson ist zur Teilnahme berechtigt, wenn sie folgendes hat: Nicht gebärfähiges Potenzial, definiert als Frauen vor der Menopause mit einer dokumentierten Tubenligatur oder Hysterektomie; oder postmenopausal, definiert als 12 Monate spontane Amenorrhoe [in fraglichen Fällen ist eine Blutprobe mit gleichzeitigem follikelstimulierendem Hormon (FSH) > 40 MlU/ml und Östradiol < 40 pg/ml (< 147 pmol/L) bestätigend] oder Geburt eines Kindes Potenzial und stimmt zu, eine der aufgeführten Verhütungsmethoden über einen angemessenen Zeitraum (wie durch das Produktetikett oder den Prüfarzt festgelegt) vor Beginn der Dosierung anzuwenden, um das Risiko einer Schwangerschaft zu diesem Zeitpunkt ausreichend zu minimieren. Weibliche Probanden müssen einer Empfängnisverhütung bis 3 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation zustimmen.
• Körpergewicht größer oder gleich 50 kg für Männer und Frauen und Body-Mass-Index (BMI) im Bereich von 19–41 kg/m2 für Personen mit eingeschränkter Leberfunktion; Gesunde, passende Kontrollpersonen werden auf einen BMI von +/- 20 % abgestimmt und müssen außerdem im BMI-Bereich von 19–41 kg/m2 bleiben.
• Kann eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben, die die Einhaltung der im Einverständnisformular aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen einschließt.

Ausschlusskriterien:

Ein gesunder Proband kommt nicht für die Aufnahme in diese Studie in Frage, wenn eines der folgenden Kriterien zutrifft:

• Beim Screening wurde ein positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder ein positiver Hepatitis-C-Antikörper festgestellt.
• Ein positiver Test auf HIV-Antikörper beim Screening.
• Der Proband hat vor der Studie ein positives Drogen-/Alkoholscreening. Eine Mindestliste der Drogen, auf die untersucht wird, umfasst Amphetamine, Barbiturate, Kokain, Opiate, Cannabinoide und Benzodiazepine.
• Vorgeschichte regelmäßigen Alkoholkonsums innerhalb von 6 Monaten nach der Studie, definiert als: eine durchschnittliche wöchentliche Aufnahme von >14 Getränken für Männer oder >7 Getränken für Frauen. Ein Getränk entspricht 12 g Alkohol: 12 Unzen (360 ml) Bier, 5 Unzen (150 ml) Wein oder 1,5 Unzen (45 ml) 80-prozentige destillierte Spirituosen.
• Der Proband hat an einer klinischen Studie teilgenommen und innerhalb des folgenden Zeitraums vor dem ersten Dosierungstag in der aktuellen Studie ein Prüfpräparat erhalten: 30 Tage, 5 Halbwertszeiten oder die doppelte Dauer der biologischen Wirkung des Prüfpräparats ( was auch immer länger ist).
• Schwangere Frauen, bestimmt durch einen positiven Serum- oder Urintest auf humanes Choriongonadotropin (hCG) beim Screening oder vor der Dosierung.
• Stillende Weibchen.
• Wenn die Teilnahme an der Studie innerhalb eines Zeitraums von 56 Tagen zu einer Spende von mehr als 500 ml Blut oder Blutprodukten führen würde.
• Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder Bestandteile davon oder eine Vorgeschichte von Arzneimittel- oder anderen Allergien, die nach Ansicht des Prüfarztes oder des medizinischen Monitors ihre Teilnahme kontraindizieren.
• Wenn Heparin während der pharmakokinetischen (PK) Probenahme verwendet wird, sollten Personen mit einer Vorgeschichte von Heparinempfindlichkeit oder Heparin-induzierter Thrombozytopenie nicht eingeschlossen werden.
• Konsum von Rotwein, Sevilla-Orangen, Grapefruit oder Grapefruitsaft ab 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikation.
• Personen mit einer Vorerkrankung, die die normale Anatomie oder Motilität des Magen-Darm-Trakts sowie die Leber- und/oder Nierenfunktion beeinträchtigt und die Absorption, den Metabolismus und/oder die Ausscheidung der Studienmedikamente beeinträchtigen könnte. Personen mit einer Vorgeschichte von Cholezystektomien und entzündlichen Darmerkrankungen sollten ausgeschlossen werden. Personen mit einer Vorgeschichte von Magengeschwüren oder Pankreatitis innerhalb der letzten 6 Monate nach dem Screening sollten ausgeschlossen werden.
• Unwilligkeit oder Unfähigkeit, die im Protokoll beschriebenen Verfahren zu befolgen.
• Vorgeschichte des regelmäßigen Konsums von Tabak oder nikotinhaltigen Produkten innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening.
• Aspartataminotransferase (AST) oder Alaninaminotransferase (ALT) > 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN); alkalische Phosphatase oder Bilirubin ≥ 1,5xULN (isoliertes Bilirubin >1,5xULN ist akzeptabel, wenn Bilirubin fraktioniert ist und direktes Bilirubin <35 %). Für die Feststellung der Eignung ist eine einmalige Wiederholung zulässig.
• Einnahme von verschreibungspflichtigen oder nicht verschreibungspflichtigen Arzneimitteln, einschließlich Vitaminen, Kräutern und Nahrungsergänzungsmitteln (einschließlich Johanniskraut) innerhalb von 7 Tagen (oder 14 Tagen, wenn das Arzneimittel ein potenzieller Enzyminduktor ist) oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) zuvor die erste Dosis der Studienmedikation, es sei denn, nach Meinung des Prüfarztes und des GSK Medical Monitor beeinträchtigt das Medikament nicht die Studienabläufe oder beeinträchtigt die Sicherheit des Probanden.
• Geschichte der Gilbert-Krankheit.
• Der systolische Blutdruck des Probanden liegt außerhalb des Bereichs von 90–145 mmHg oder der diastolische Blutdruck liegt außerhalb des Bereichs von 45–95 mmHg oder die Herzfrequenz liegt außerhalb des Bereichs von 50–100 Schlägen pro Minute bei weiblichen Probanden bzw. 45–100 Schlägen pro Minute bei männlichen Probanden.
• Ausschlusskriterien für das EKG-Screening (eine einzelne Wiederholung ist zur Feststellung der Eignung zulässig) gemäß Protokoll

Ein Proband mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung kommt nicht für die Aufnahme in diese Studie in Frage, wenn eines der folgenden Kriterien zutrifft:

• Nachweis einer kürzlichen Infektion mit Hepatitis B und/oder Hepatitis C innerhalb der letzten 6 Monate. Zur Einschreibung berechtigt sind Personen mit chronischer Hepatitis B oder C (Dauer > 6 Monate).
• Ein positiver Test auf HIV-Antikörper beim Screening.
• Der Proband hat vor der Studie ein positives Drogen-/Alkoholscreening. Eine Mindestliste der Drogen, auf die untersucht wird, umfasst Amphetamine, Barbiturate, Kokain, Opiate, Cannabinoide und Benzodiazepine. Ein positiver Drogentest ist zulässig, wenn er auf ein verschriebenes Medikament zurückzuführen ist.
• Vorgeschichte regelmäßigen Alkoholkonsums innerhalb von 6 Monaten nach der Studie, definiert als: eine durchschnittliche wöchentliche Aufnahme von >14 Getränken für Männer oder >7 Getränken für Frauen. Ein Getränk entspricht 12 g Alkohol: 12 Unzen (360 ml) Bier, 5 Unzen (150 ml) Wein oder 1,5 Unzen (45 ml) 80-prozentige destillierte Spirituosen.
• Der Proband hat an einer klinischen Studie teilgenommen und innerhalb des folgenden Zeitraums vor dem ersten Dosierungstag in der aktuellen Studie ein Prüfpräparat erhalten: 30 Tage, 5 Halbwertszeiten oder die doppelte Dauer der biologischen Wirkung des Prüfpräparats ( was auch immer länger ist)
• Schwangere Frauen, bestimmt durch einen positiven Serum- oder Urintest auf humanes Choriongonadotropin (hCG) beim Screening oder vor der Dosierung.
• Stillende Weibchen.
• Wenn die Teilnahme an der Studie innerhalb eines Zeitraums von 56 Tagen zu einer Spende von mehr als 500 ml Blut oder Blutprodukten führen würde.
• Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder Bestandteile davon oder eine Vorgeschichte von Arzneimittel- oder anderen Allergien, die nach Ansicht des Prüfarztes oder von GSK Medical Monitor eine Kontraindikation für die Teilnahme darstellen.
• Konsum von Rotwein, Sevilla-Orangen, Grapefruit oder Grapefruitsaft ab 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikation.
• Probanden mit einer Vorerkrankung (außer Leberfunktionsstörung), die die normale Anatomie oder Motilität des Magen-Darm-Trakts beeinträchtigt und die Absorption, den Metabolismus und/oder die Ausscheidung der Studienmedikamente beeinträchtigen könnte. Personen mit einer Vorgeschichte von Cholezystektomien und entzündlichen Darmerkrankungen sollten ausgeschlossen werden. Personen mit einer Vorgeschichte von Magengeschwüren oder Pankreatitis innerhalb der letzten 6 Monate nach dem Screening sollten ausgeschlossen werden. Probanden mit früheren Magen-Darm-Operationen (außer Appendektomie oder Gallenblasenentfernung mehr als drei Monate vor der Studie) sollten ausgeschlossen werden.
• Unwilligkeit oder Unfähigkeit, die im Protokoll beschriebenen Verfahren zu befolgen.
• Probanden, die gleichzeitig verbotene Medikamente einnehmen. Die Verwendung gängiger Medikamente, die während der Studie erlaubt sind, ist im Protokoll aufgeführt (erlaubte Medikamente).
• Probanden, die Lactulose erhalten und aus medizinischen Gründen nicht in der Lage sind, die Lactuloseverabreichung 8 Stunden vor der Einnahme des Studienmedikaments bis 4 Stunden nach der Einnahme des Studienmedikaments zu unterbrechen.
• Probanden mit einer Änderung des Dosierungsschemas medizinisch erforderlicher Medikamente innerhalb der 2 Wochen vor der Dosierung.
• Personen mit schwankender oder sich schnell verschlechternder Leberfunktion. Die Beurteilung der Stabilität der Leberfunktion des Probanden erfolgt durch den Prüfarzt.
• Probanden mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als oder gleich 50 ml/min (berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel).
• Probanden mit fortgeschrittenem Aszites (Grad 3).
• Probanden, deren Serumnatriumspiegel weniger als oder gleich 125 mmol/L beträgt.
• Probanden, deren Blutplättchen weniger als 50.000 x 109/l ausmachen.
• Patienten mit refraktärer Enzephalopathie nach Einschätzung des Prüfarztes oder schwerer Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS) (z. B. Demenz oder Krampfanfälle), von denen der Prüfer der Ansicht ist, dass sie die Einverständniserklärung, die Durchführung, den Abschluss oder die Ergebnisse dieser Studie beeinträchtigen oder ein inakzeptables Risiko für den Probanden darstellen.
• Personen mit Anzeichen einer aktiven Infektion.
• Patienten mit Ösophagusvarizenblutung innerhalb der letzten 6 Monate.
• Probanden mit Platzierung des transjugulären intrahepatischen portosystemischen Shunts (TIPS).
• Probanden mit anderen Erkrankungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes und des medizinischen Beobachters die Integrität der von diesem Probanden gewonnenen Daten oder die Sicherheit des Probanden gefährden könnten.