Estudio de insuficiencia hepática GSK1349572

Criterios de inclusión:

• Un hombre o una mujer es elegible para participar en el estudio si él/ella: Es saludable según lo determinado por un médico responsable y con experiencia, basado en una evaluación médica que incluye historial médico, examen físico, pruebas de laboratorio y monitoreo cardíaco.

O (solo sujetos de la Parte 1) Se considera que tienen insuficiencia hepática moderada (de cualquier etiología) y ha estado clínicamente estable durante al menos 1 mes antes de la selección. Para ser clasificados con insuficiencia hepática moderada, los sujetos deben tener: Una puntuación de Child-Pugh de 7 a 9 y confirmación previa de cirrosis hepática mediante biopsia hepática u otra técnica de imagen médica (incluyendo laparoscopia, tomografía computarizada (TC), resonancia magnética (MRI) o ultrasonografía) asociado con un historial médico inequívoco (como evidencia de hipertensión portal) O (solo sujetos de la Parte 2) Se considera que tiene insuficiencia hepática leve (de cualquier etiología) y ha estado clínicamente estable durante al menos 1 mes antes a la proyección. Para ser clasificados con insuficiencia hepática leve, los sujetos deben tener: Una puntuación de Child-Pugh de 5-6 y confirmación previa de cirrosis hepática mediante biopsia hepática u otra técnica de diagnóstico por imágenes (incluida laparoscopia, tomografía computarizada, resonancia magnética o ultrasonografía) asociada con una historial médico inequívoco (como evidencia de hipertensión portal).

• Tener entre 18 y 70 años de edad inclusive, al momento de firmar el consentimiento informado.
• Un sujeto femenino es elegible para participar si es de: Potencia no fértil definida como mujeres premenopáusicas con ligadura de trompas o histerectomía documentada; o posmenopáusica definida como 12 meses de amenorrea espontánea [en casos cuestionables, una muestra de sangre con hormona estimulante del folículo (FSH) > 40 MUI/ml y estradiol < 40 pg/ml (<147 pmol/L) simultáneamente es confirmatoria] o potencial y acepta usar uno de los métodos anticonceptivos enumerados durante un período de tiempo apropiado (según lo determine la etiqueta del producto o el investigador) antes del inicio de la dosificación para minimizar suficientemente el riesgo de embarazo en ese momento. Las mujeres deben aceptar usar métodos anticonceptivos hasta 3 días después de la última dosis del medicamento del estudio.
• Peso corporal mayor o igual a 50 kg para hombres y mujeres e índice de masa corporal (IMC) dentro del rango de 19 a 41 kg/m2 para sujetos con insuficiencia hepática; los sujetos de control sanos emparejados tendrán un IMC +/- 20% y también deben permanecer en el rango de IMC de 19-41 kg/m2.
• Capaz de dar consentimiento informado por escrito, que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento.

Criterio de exclusión:

Un sujeto sano no será elegible para su inclusión en este estudio si se aplica alguno de los siguientes criterios:

• Un antígeno de superficie de hepatitis B positivo o un anticuerpo de hepatitis C positivo en la selección.
• Una prueba positiva de anticuerpos contra el VIH en la selección.
• El sujeto tiene una prueba de detección de drogas/alcohol anterior al estudio positiva. Una lista mínima de drogas que se evaluarán incluye anfetaminas, barbitúricos, cocaína, opiáceos, cannabinoides y benzodiazepinas.
• Historial de consumo regular de alcohol dentro de los 6 meses del estudio definido como: una ingesta semanal promedio de >14 tragos para hombres o >7 tragos para mujeres. Una bebida equivale a 12 g de alcohol: 12 onzas (360 ml) de cerveza, 5 onzas (150 ml) de vino o 1,5 onzas (45 ml) de licor destilado de 80 grados.
• El sujeto ha participado en un ensayo clínico y ha recibido un producto en investigación dentro del siguiente período de tiempo antes del primer día de dosificación en el estudio actual: 30 días, 5 vidas medias o el doble de la duración del efecto biológico del producto en investigación ( el que sea más largo).
• Mujeres embarazadas según lo determinado por una prueba de gonadotropina coriónica humana (hCG) positiva en suero u orina en la selección o antes de la dosificación.
• Hembras lactantes.
• Cuando la participación en el estudio resulte en la donación de sangre o productos sanguíneos en exceso de 500 ml dentro de un período de 56 días.
• Antecedentes de sensibilidad a alguno de los medicamentos del estudio, o componentes de los mismos, o antecedentes de alergia a medicamentos u otra alergia que, a juicio del investigador o del Monitor Médico, contraindique su participación.
• Si se usa heparina durante el muestreo farmacocinético (PK), no se deben inscribir sujetos con antecedentes de sensibilidad a la heparina o trombocitopenia inducida por heparina.
• Consumo de vino tinto, naranjas de Sevilla, pomelo o zumo de pomelo desde los 7 días previos a la primera dosis de la medicación del estudio.
• Sujetos con una condición preexistente que interfiere con la anatomía o motilidad gastrointestinal normal, la función hepática y/o renal, que podría interferir con la absorción, el metabolismo y/o la excreción de los fármacos del estudio. Deben excluirse los sujetos con antecedentes de colecistectomía y enfermedad inflamatoria intestinal. Deben excluirse los sujetos con antecedentes de úlcera péptica o pancreatitis en los 6 meses anteriores a la selección.
• Falta de voluntad o incapacidad para seguir los procedimientos descritos en el protocolo.
• Historial de uso regular de tabaco o productos que contienen nicotina dentro de los 3 meses previos a la selección.
• Aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) >1,5 veces el límite superior normal (ULN); fosfatasa alcalina o bilirrubina ≥ 1,5xLSN (la bilirrubina aislada >1,5xLSN es aceptable si la bilirrubina es fraccionada y la bilirrubina directa <35%). Se permite una sola repetición para determinar la elegibilidad.
• Uso de medicamentos recetados o de venta libre, incluidas vitaminas, suplementos herbales y dietéticos (incluida la hierba de San Juan) dentro de los 7 días (o 14 días si el medicamento es un inductor enzimático potencial) o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del medicamento del estudio, a menos que, en opinión del investigador y del monitor médico de GSK, el medicamento no interfiera con los procedimientos del estudio ni comprometa la seguridad del sujeto.
• Historia de la enfermedad de Gilbert.
• La presión arterial sistólica del sujeto está fuera del rango de 90-145 mmHg, o la presión arterial diastólica está fuera del rango de 45-95 mmHg o la frecuencia cardíaca está fuera del rango de 50-100 lpm para sujetos femeninos o 45-100 lpm para sujetos masculinos.
• Criterios de exclusión para la detección de ECG (se permite una sola repetición para la determinación de elegibilidad) por protocolo

Un sujeto con insuficiencia hepática leve o moderada no será elegible para su inclusión en este estudio si se aplica alguno de los siguientes criterios:

• Evidencia de infección reciente con Hepatitis B y/o Hepatitis C dentro de los 6 meses anteriores. Los sujetos con hepatitis B o C crónica (duración> 6 meses) son elegibles para la inscripción.
• Una prueba positiva de anticuerpos contra el VIH en la selección.
• El sujeto tiene una prueba de detección de drogas/alcohol anterior al estudio positiva. Una lista mínima de drogas que se evaluarán incluye anfetaminas, barbitúricos, cocaína, opiáceos, cannabinoides y benzodiazepinas. Se permitirá una prueba de drogas positiva si se debe a un medicamento recetado.
• Historial de consumo regular de alcohol dentro de los 6 meses del estudio definido como: una ingesta semanal promedio de >14 tragos para hombres o >7 tragos para mujeres. Una bebida equivale a 12 g de alcohol: 12 onzas (360 ml) de cerveza, 5 onzas (150 ml) de vino o 1,5 onzas (45 ml) de licor destilado de 80 grados.
• El sujeto ha participado en un ensayo clínico y ha recibido un producto en investigación dentro del siguiente período de tiempo antes del primer día de dosificación en el estudio actual: 30 días, 5 vidas medias o el doble de la duración del efecto biológico del producto en investigación ( el que sea más largo)
• Mujeres embarazadas según lo determinado por una prueba de gonadotropina coriónica humana (hCG) positiva en suero u orina en la selección o antes de la dosificación.
• Hembras lactantes.
• Cuando la participación en el estudio resulte en la donación de sangre o productos sanguíneos en exceso de 500 ml dentro de un período de 56 días.
• Antecedentes de sensibilidad a cualquiera de los medicamentos del estudio, o componentes de los mismos, o antecedentes de alergia a medicamentos u otra alergia que, en opinión del investigador o GSK Medical Monitor, contraindique su participación.
• Consumo de vino tinto, naranjas de Sevilla, pomelo o zumo de pomelo desde los 7 días previos a la primera dosis de la medicación del estudio.
• Sujetos con una afección preexistente (excepto insuficiencia hepática) que interfiere con la anatomía o motilidad gastrointestinal normal que podría interferir con la absorción, el metabolismo y/o la excreción de los fármacos del estudio. Deben excluirse los sujetos con antecedentes de colecistectomía y enfermedad inflamatoria intestinal. Deben excluirse los sujetos con antecedentes de úlcera péptica o pancreatitis en los 6 meses anteriores a la selección. Deben excluirse los sujetos con cirugía gastrointestinal (GI) previa (excepto apendicectomía o extirpación de la vesícula biliar más de tres meses antes del estudio).
• Falta de voluntad o incapacidad para seguir los procedimientos descritos en el protocolo.
• Sujetos que usan cualquier medicamento prohibido concurrente. El uso de medicamentos comunes que están permitidos durante el estudio se enumeran en el protocolo (medicamentos permitidos).
• Sujetos que reciben lactulosa que médicamente no pueden detener la administración de lactulosa desde 8 horas antes de la dosificación con el fármaco del estudio hasta 4 horas después de la dosificación con el fármaco del estudio.
• Sujetos con un cambio en el régimen de dosis de medicación médicamente requerida dentro de las 2 semanas previas a la dosificación.
• Sujetos con función hepática fluctuante o que se deteriora rápidamente. El investigador determinará la evaluación de la estabilidad de la función hepática del sujeto.
• Sujetos con aclaramiento de creatinina menor o igual a 50 ml/min (calculado por la fórmula de Cockcroft-Gault).
• Sujetos con ascitis avanzada (Grado 3).
• Sujetos cuyos niveles de sodio sérico sean menores o iguales a 125 mmol/L.
• Sujetos cuyas plaquetas sean inferiores a 50.000 x 109/L de sangre.
• Sujetos con encefalopatía refractaria a juicio del investigador o enfermedad significativa del Sistema Nervioso Central (SNC) (p. demencia o convulsiones) que el investigador considere que interferirán con el consentimiento informado, la realización, la finalización o los resultados de este ensayo o que constituyan un riesgo inaceptable para el sujeto.
• Sujetos con signos de infección activa.
• Sujetos con hemorragia por várices esofágicas en los últimos 6 meses.
• Sujetos con colocación de derivación portosistémica intrahepática transyugular (TIPS).
• Sujetos con cualquier otra condición médica que, a juicio del investigador y monitor médico, pueda poner en peligro la integridad de los datos derivados de ese sujeto o la seguridad del sujeto.