Étude d'escalade de dose de TriN2755 dans les tumeurs solides avancées et les sarcomes
Une étude de phase I d'escalade de dose sur la tolérance et l'activité du TriN 2755 chez des patients atteints de tumeurs solides avancées et de sarcomes à l'aide de deux schémas posologiques différents
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Les agents chimiothérapeutiques classiques comprennent la classe des agents alkylants à modification covalente des biopolymères et en particulier des bases de l'ADN, comme mécanisme d'action cytotoxique proposé. Les agents d'alkylation bifonctionnels, qui produisent des réticulations inter- ou intrabrins, comprennent les moutardes à l'azote, la mitomycine C et les complexes de platine. En revanche, les agents alkylants monofonctionnels agissent en réagissant avec des sites uniques riches en électrons dans les bases des brins d'ADN. La classe la plus importante de ce dernier groupe est le triazène, qui est basé sur une chimie riche en azote. Il est généralement admis que les triazènes, lors de l'activation métabolique via la déméthylation de N, produisent des carbocations hautement réactifs, qui se lient de manière covalente aux biopolymères. Le nouveau triazène TriN 2755 diffère des autres triazènes par ses propriétés physicochimiques telles qu'une hydrophilie et une photostabilité élevées, et en particulier par sa puissante activité antitumorale dose-dépendante dans un éventail de cancers, y compris les tumeurs résistantes à la dacarbazine, où les options de traitement pour la maladie métastatique sont encore pas satisfaisant et des besoins médicaux existent.
Il s'agit d'une étude ouverte, en groupes parallèles, à deux centres, portant sur l'innocuité, l'activité et la pharmacocinétique du TriN 2755 administré à des doses croissantes sous forme de perfusions intraveineuses administrées pendant 4 heures. L'étude est divisée en deux parties : la partie I une phase d'escalade de dose et la partie II une phase d'extension.
Partie I de l'étude (phase d'escalade de dose) :
Dans la première partie de l'étude, deux schémas de traitement seront étudiés en parallèle :
Programme de traitement A : Le médicament à l'étude sera perfusé une fois tous les 28 jours dans un cycle de 4 semaines (Groupe A) Programme de traitement B : Le médicament à l'étude sera perfusé une fois tous les 7 jours dans un cycle de 4 semaines (Groupe B)
Dans le schéma de traitement A (groupe A), la dose initiale prévue à étudier est de 25 mg de TriN 2755 administré une fois, suivi d'une période de récupération de 4 semaines. Les patients suivants ne peuvent être inclus à un nouveau niveau de dose que lorsque l'examen de l'innocuité de tous les patients inclus au(x) niveau(x) de dose précédent(s) au jour 28 après la perfusion (fin du cycle 1) n'indique pas de toxicité pertinente.
Dans le schéma de traitement B (Groupe B), la dose initiale prévue à étudier est de 800 mg, administrée une fois tous les 7 jours sur un cycle de 4 semaines. Les patients suivants ne peuvent être inclus à un nouveau niveau de dose que lorsque l'examen de l'innocuité de tous les patients inclus au(x) niveau(x) de dose précédent(s) au jour 28 après le début de la première perfusion (fin du cycle 1) n'indique pas de toxicité pertinente.
Des échantillons de plasma pour évaluer la pharmacocinétique du TriN 2755 sont prélevés à des horaires prédéfinis après la première administration à chaque niveau de dose et à la pré-dose et aux heures de pointe attendues lors des administrations suivantes au cours du premier cycle de traitement uniquement (groupe B). Des échantillons d'urine sont prélevés pendant 24 heures après la première administration à chaque niveau de dose au cours du premier cycle de traitement uniquement.
Une fois la MTD atteinte, deux cohortes élargies de patients sont traitées avec la dose maximale recommandée (MRD) qui est un niveau de dose en dessous de la MTD ou à des niveaux de dose inférieurs, si indiqué. Cette deuxième partie de l'étude (extension) permet le recrutement d'environ 9 patients supplémentaires par schéma de traitement, à la dose choisie, afin de mieux évaluer l'innocuité et l'éventuelle activité antitumorale du TriN 2755. Le nombre exact de patients à inscrire dans cette phase élargie est décidé par un comité de surveillance. Les patients sont traités à ou près de la dose de phase II prévue, sans étendre ou prolonger excessivement l'étude.
Type d'étude
Inscription (Anticipé)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Essen, Allemagne, 45122
- Recrutement
- Department of Internal Medicine West German Cancer Centre University Hospital Essen
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Contact:
- Max E Scheulen, PHD/MD
- Numéro de téléphone: 3152 +49 201 723
- E-mail: cordula.derks@uk-essen.de
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Chercheur principal:
- Max E Scheulen, PHD/MD
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Patients masculins ou féminins d'âge> 18 ans
- Patients avec un diagnostic histologiquement/cytologiquement confirmé de tumeur solide avancée ou de sarcome pour lesquels un traitement d'efficacité prouvée n'existe pas ou un ou plusieurs traitements établis ont échoué
- Maladie mesurable ou non mesurable selon les critères RECIST v1.0. Les patients doivent avoir au moins une lésion ou une maladie mesurable non mesurable mais dont la réponse peut clairement être évaluée
- Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 ou 2
- Espérance de vie d'au moins 3 mois
- Capacité à comprendre la nature de l'étude et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé
- Volonté et capacité à se conformer au protocole d'étude pendant toute la durée de l'étude
Critère d'exclusion:
- Tout lymphome ou autre tumeur hématologique
- Métastases cérébrales connues
- Antécédents antérieurs d'autres tumeurs, sauf cancer de la peau non mélanome ou carcinome in situ du col de l'utérus excisé curativement
- Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant le début du traitement
- Radiothérapie extensive, dans les 2 semaines suivant le début du traitement, ou chimiothérapie cytotoxique ou radiothérapie limitée dans les 2 semaines suivant le début du traitement
- Toxicité non résolue d'une chimiothérapie antérieure (y compris les médicaments approuvés et expérimentaux)
- L'une des valeurs hématologiques de base anormales suivantes :
- Hb < 10g/dl,
- GB < 3,0 x 109/l Neutrophiles < 1,5 x 109/l
- Plaquettes < 100 x 109/l
- L'un des tests anormaux suivants de la fonction hépatique de base :
- Bilirubine sérique > 1,5 x limite supérieure de la normale, > 3 x si due à une tumeur
- ALAT et/ou ASAT > 2,5 x limite supérieure normale, > 5 x si due à une tumeur
- Le test de la fonction rénale de base anormal suivant :
- Créatinine sérique > 1,5 mg/dl
- Clairance de la créatinine < 50 ml/min
- Toutes les anomalies cardiovasculaires cliniquement pertinentes (c.-à-d. infarctus du myocarde au cours des 6 mois précédents, arythmie cardiaque nécessitant des médicaments, hypertension non contrôlée, fonction cardiaque anormale (* classe II de la classification NYHA), insuffisance cardiaque ou maladie cardiaque active non compensée (* classe II de la classification NYHA)
- Neurologique : neurotoxicité motrice ou sensorielle symptomatique grade 2 NCI CTC
- Tumeur primaire associée à des symptômes liés au système nerveux central interférant avec le consentement éclairé ou avec l'étude
- Antécédents de troubles psychiatriques, de convulsions ou de troubles du système nerveux central, considérés comme cliniquement significatifs par l'investigateur et pouvant interférer avec le consentement éclairé ou un suivi adéquat
- Épanchements liquidiens importants (p. ascite, épanchement pleural), ou perte de sang cliniquement pertinente
- Pneumonie interstitielle ou fibrose pulmonaire
- Antécédents ou présence de thromboses ou de troubles de la coagulation
- Médicaments concomitants pour des indications non vitales avec potentiel hépatotoxique ou néphrotoxique connu (par exemple, antibiotiques aminoglycosides)
- Infections intercurrentes graves (grade 3-4) non contrôlées
- Tout antécédent d'abus d'alcool ou de toxicomanie
- Les résultats positifs des tests de sérologie virale (c.-à-d. détection de l'HBsAg et des anticorps contre le VHC, le VIH1, le VIH2, le CMV et l'EBV)
- Conditions cliniques égales aux définitions du protocole de DLT
- Participation à toute étude de médicament expérimental dans les 30 jours précédant le début du traitement
- Patients masculins ou féminins pré-ménopausés incapables de pratiquer une méthode de contraception médicalement approuvée pendant l'étude et la période de 3 mois qui suit (tous les patients potentiellement fertiles)
- Femmes enceintes ou allaitantes
- Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, exposerait le sujet à un risque excessif ou interférerait avec les résultats de l'étude (par ex. risques médicaux accrus dus à un organe non malin ou à une maladie systémique ou à des effets secondaires du cancer)
- Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de la même classe chimique (dacarbazine, témozolomide) que le TriN 2755 ou tout excipient de l'IMP
- Handicap mental ou incapacité légale
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Administration une fois par mois de TRIN2755
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Dans le schéma de traitement A (groupe A), la dose initiale prévue à étudier est de 25 mg de TriN 2755 administré une fois, suivi d'une période de récupération de 4 semaines.
Les patients suivants ne peuvent être inclus à un nouveau niveau de dose que lorsque l'examen de l'innocuité de tous les patients inclus au(x) niveau(x) de dose précédent(s) au jour 28 après la perfusion (fin du cycle 1) n'indique pas de toxicité pertinente.
Dans le schéma de traitement B (Groupe B), la dose initiale à étudier est de 800 mg, administrée une fois tous les 7 jours sur un cycle de 4 semaines.
Les patients suivants ne peuvent être inclus à un nouveau niveau de dose que lorsque l'examen de l'innocuité de tous les patients inclus au(x) niveau(x) de dose précédent(s) au jour 28 après le début de la première perfusion (fin du cycle 1) n'indique pas de toxicité pertinente.
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Expérimental: Administration une fois par semaine de TRIN2755
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Dans le schéma de traitement A (groupe A), la dose initiale prévue à étudier est de 25 mg de TriN 2755 administré une fois, suivi d'une période de récupération de 4 semaines.
Les patients suivants ne peuvent être inclus à un nouveau niveau de dose que lorsque l'examen de l'innocuité de tous les patients inclus au(x) niveau(x) de dose précédent(s) au jour 28 après la perfusion (fin du cycle 1) n'indique pas de toxicité pertinente.
Dans le schéma de traitement B (Groupe B), la dose initiale à étudier est de 800 mg, administrée une fois tous les 7 jours sur un cycle de 4 semaines.
Les patients suivants ne peuvent être inclus à un nouveau niveau de dose que lorsque l'examen de l'innocuité de tous les patients inclus au(x) niveau(x) de dose précédent(s) au jour 28 après le début de la première perfusion (fin du cycle 1) n'indique pas de toxicité pertinente.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Délai |
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Nombre de participants avec des événements indésirables comme mesure de sécurité et de tolérabilité
Délai: au départ et au début de chaque cycle
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au départ et au début de chaque cycle
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Survie sans progression (PFS)
Délai: 3 années
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3 années
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Taux de réponse objective (ORR) ; Critères RECIST v1.0
Délai: 3 années
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3 années
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Survie globale (SG) dans les 12 mois suivant la première perfusion de TriN 2755
Délai: 12 mois
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12 mois
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Pharmacocinétique de TRIN2755 et de ses métabolites
Délai: 4 semaines
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Le TriN 2755 et une sélection de métabolites présumés dans les échantillons de plasma et d'urine seront analysés à l'aide d'une procédure validée de chromatographie liquide à haute performance en phase inverse (RV-HPLC) avec détection par spectrométrie de masse (MS), par ex.
aire sous la courbe (AUC) , Concentration maximale (Cmax)
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4 semaines
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Concentration des adduits méthyliques de l'ADN dans les leucocytes et l'urine, analyse des cassures de brins d'ADN
Délai: 4 semaines
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4 semaines
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Max E Scheulen, PHD MD, Department of Internal Medicine West German Cancer Centre University Hospital Essen Essen, Germany
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Anticipé)
Achèvement de l'étude (Anticipé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimation)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- TRIN2755-I-01
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