Doseeskaleringsstudie av TriN2755 i avanserte solide svulster og sarkomer
En fase I doseeskaleringsstudie om tolerabiliteten og aktiviteten til TriN 2755 hos pasienter med avanserte solide svulster og sarkomer som bruker to forskjellige doseringsregimer
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Klassiske kjemoterapeutiske midler inkluderer klassen av alkyleringsmidler med kovalent modifikasjon av biopolymerer og spesielt DNA-baser, som foreslått mekanisme for cytotoksisk virkning. Bifunksjonelle alkyleringsmidler, som gir inter- eller intratråd-tverrbindinger inkluderer nitrogensennep, mitomycin C og platinakomplekser. Derimot virker monofunksjonelle alkyleringsmidler ved å reagere med enkelt elektronrike steder i baser av DNA-tråder. Den mest fremtredende klassen av sistnevnte gruppe er triazen, som er basert på nitrogenrik kjemi. Det er generelt akseptert at triazener, ved metabolsk aktivering via N-demetylering, gir svært reaktive karbokasjoner, som kovalent binder til biopolymerer. Det nye triazen TriN 2755 skiller seg fra andre triazener gjennom sine fysisk-kjemiske egenskaper som høy hydrofilisitet og fotostabilitet, og spesielt ved sin potente, doseavhengige antitumoraktivitet i et spekter av kreftformer inkludert dakarbazinresistente svulster, der behandlingsalternativer for metastatisk sykdom fortsatt er ikke tilfredsstillende og medisinske behov eksisterer.
Dette er en åpen, parallell-gruppe, to-senter, sikkerhets-, aktivitets- og farmakokinetisk studie av TriN 2755 gitt ved økende dosenivåer som intravenøse infusjoner administrert over 4 timer. Studien er delt inn i to deler: Del I en doseeskaleringsfase og Del II en forlengelsesfase.
Del I av studien (doseeskaleringsfase):
I den første delen av studien vil to behandlingsplaner bli undersøkt parallelt:
Behandlingsplan A: Studiemedisinen vil bli infundert en gang hver 28. dag i en 4-ukers syklus (Gruppe A) Behandlingsplan B: Studiemedisinen vil bli infundert en gang hver 7. dag i en 4-ukers syklus (Gruppe B)
I behandlingsplan A (gruppe A) er den planlagte startdosen som skal undersøkes 25 mg TriN 2755 gitt én gang etterfulgt av en restitusjonsperiode på 4 uker. Påfølgende pasienter kan bare inkluderes på et nytt dosenivå når sikkerhetsgjennomgangen fra alle pasienter inkludert på foregående dosenivå(er) på dag 28 etter infusjon (slutten av syklus 1) ikke indikerer relevant toksisitet.
I behandlingsplan B (gruppe B) er den planlagte startdosen som skal undersøkes 800 mg, gitt en gang hver 7. dag i en 4 ukers syklus. Påfølgende pasienter kan bare inkluderes på et nytt dosenivå når sikkerhetsgjennomgangen fra alle pasienter inkludert på foregående dosenivå(er) på dag 28 etter starten av den første infusjonen (slutten av syklus 1) ikke indikerer relevant toksisitet.
Plasmaprøver for å evaluere farmakokinetikken til TriN 2755 samles inn etter forhåndsdefinerte tidsplaner etter første administrering på hvert dosenivå og ved førdose og ved forventede topptider under de påfølgende administreringene kun innen den første behandlingssyklusen (gruppe B). Urinprøver tas kun over 24 timer etter første administrasjon ved hvert dosenivå innenfor den første behandlingssyklusen.
Når MTD er nådd, behandles to utvidede pasientkohorter med den maksimale anbefalte dosen (MRD) som er ett dosenivå under MTD eller ved lavere dosenivåer, hvis indisert. Denne andre delen av studien (utvidelsen) gjør det mulig å registrere ytterligere 9 pasienter per behandlingsplan, ved den valgte dosen, for bedre å kunne vurdere sikkerheten og mulig antitumoraktivitet til TriN 2755. Det nøyaktige antallet pasienter som skal registreres i denne utvidede fasen bestemmes av et overvåkingsråd. Pasientene behandles med eller nær den planlagte fase II-dosen, uten å utvide eller forlenge studien for mye.
Studietype
Registrering (Forventet)
Fase
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
-
Essen, Tyskland, 45122
- Rekruttering
- Department of Internal Medicine West German Cancer Centre University Hospital Essen
-
Ta kontakt med:
- Max E Scheulen, PHD/MD
- Telefonnummer: 3152 +49 201 723
- E-post: cordula.derks@uk-essen.de
-
Hovedetterforsker:
- Max E Scheulen, PHD/MD
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Mannlige eller kvinnelige pasienter over 18 år
- Pasienter med en histologisk/cytologisk bekreftet diagnose av avansert solid svulst eller sarkom der en behandling med påvist effekt ikke eksisterer eller en etablert behandling(er) hadde mislyktes
- Målbar eller ikke-målbar sykdom i henhold til RECIST v1.0-kriterier. Pasienter bør ha minst én målbar lesjon eller sykdom som ikke er målbar, men som klart kan evalueres for respons
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0, 1 eller 2
- Forventet levetid på minst 3 måneder
- Evne til å forstå arten av studiet og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument
- Vilje og evne til å overholde studieprotokollen under studiens varighet
Ekskluderingskriterier:
- Eventuelle lymfomer eller andre hematologiske svulster
- Kjente hjernemetastaser
- Tidligere historie med andre svulster, bortsett fra ikke-melanom-hudkreft eller in situ cervical carcinoma curativt excised
- Større operasjon innen 4 uker før behandlingsstart
- Omfattende strålebehandling, innen 2 uker etter behandlingsstart, eller cellegift kjemoterapi eller begrenset strålebehandling innen 2 uker etter behandlingsstart
- Uløst toksisitet fra tidligere kjemoterapi (inkludert godkjente og eksperimentelle legemidler)
- Enhver av de følgende unormale hematologiske baseline-verdiene:
- Hb < 10g/dl,
- WBC < 3,0 x 109/l nøytrofiler < 1,5 x 109/l
- Blodplater < 100 x 109/l
- Enhver av følgende unormale baseline leverfunksjonstester:
- Serumbilirubin > 1,5 x øvre normalgrense, > 3 x hvis det skyldes tumor
- ALAT og/eller ASAT > 2,5 x øvre normalgrense, > 5 x hvis det skyldes svulst
- Følgende unormal baseline nyrefunksjonstest:
- Serumkreatinin > 1,5 mg/dl
- Kreatininclearance < 50 ml/min
- Alle klinisk relevante kardiovaskulære abnormiteter (dvs. hjerteinfarkt innen de siste 6 månedene, hjertearytmi som krever medisinering, ukontrollert hypertensjon, unormal hjertefunksjon (* klasse II i NYHA-klassifisering), hjertesvikt eller ikke-kompensert aktiv hjertesykdom (* klasse II i NYHA-klassifisering)
- Nevrologisk: symptomatisk motorisk eller sensorisk nevrotoksisitet grad 2 NCI CTC
- Primærsvulst assosiert med sentralnervesystemrelaterte symptomer som forstyrrer informert samtykke eller med studien
- Anamnese med psykiatriske funksjonshemminger, anfall eller forstyrrelser i sentralnervesystemet, som anses å være klinisk signifikant av etterforskeren og kan forstyrre informert samtykke eller tilstrekkelig oppfølging
- Store væskeutstrømninger (f.eks. ascites, pleural effusjon), eller klinisk relevant blodtap
- Interstitiell lungebetennelse eller lungefibrose
- Anamnese eller tilstedeværelse av tromboser eller koagulasjonsforstyrrelser
- Samtidig medisinering for ikke-vitale indikasjoner med kjent hepatotoksisk eller nefrotoksisk potensiale (f.eks. aminoglykosidantibiotika)
- Alvorlige (grad 3-4) ukontrollerte interkurrente infeksjoner
- Enhver historie med alkoholmisbruk eller narkotikaavhengighet
- Positive resultater av virusserologiske tester (dvs. påvisning av HBsAg og antistoffer mot HCV, HIV1, HIV2, CMV og EBV)
- Kliniske forhold lik protokolldefinisjoner av DLT
- Deltakelse i en legemiddelstudie innen 30 dager før behandlingsstart
- Mannlige eller kvinnelige pasienter før menopause som ikke er i stand til å praktisere en medisinsk godkjent prevensjonsmetode under studien og 3-månedersperioden etterpå (alle pasienter er potensielt fertile)
- Graviditet eller ammende kvinner
- Enhver tilstand som etter etterforskerens vurdering vil sette forsøkspersonen i unødig risiko eller forstyrre resultatene av studien (f. økt medisinsk risiko på grunn av ikke-maligne organ- eller systemisk sykdom eller sekundære effekter av kreft)
- Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser av samme kjemiske klasse (dakarbazin, temozolomid) som TriN 2755 eller noen hjelpestoffer av IMP
- Psykisk handikap eller juridisk inhabilitet
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Ikke-randomisert
- Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: En gang månedlig administrering av TRIN2755
|
I behandlingsplan A (gruppe A) er den planlagte startdosen som skal undersøkes 25 mg TriN 2755 gitt én gang etterfulgt av en restitusjonsperiode på 4 uker.
Påfølgende pasienter kan bare inkluderes på et nytt dosenivå når sikkerhetsgjennomgangen fra alle pasienter inkludert på foregående dosenivå(er) på dag 28 etter infusjon (slutten av syklus 1) ikke indikerer relevant toksisitet.
I behandlingsplan B (gruppe B) er startdosen som skal undersøkes 800 mg, gitt en gang hver 7. dag i en 4 ukers syklus.
Påfølgende pasienter kan bare inkluderes på et nytt dosenivå når sikkerhetsgjennomgangen fra alle pasienter inkludert på foregående dosenivå(er) på dag 28 etter starten av den første infusjonen (slutten av syklus 1) ikke indikerer relevant toksisitet.
|
|
Eksperimentell: En gang ukentlig administrering av TRIN2755
|
I behandlingsplan A (gruppe A) er den planlagte startdosen som skal undersøkes 25 mg TriN 2755 gitt én gang etterfulgt av en restitusjonsperiode på 4 uker.
Påfølgende pasienter kan bare inkluderes på et nytt dosenivå når sikkerhetsgjennomgangen fra alle pasienter inkludert på foregående dosenivå(er) på dag 28 etter infusjon (slutten av syklus 1) ikke indikerer relevant toksisitet.
I behandlingsplan B (gruppe B) er startdosen som skal undersøkes 800 mg, gitt en gang hver 7. dag i en 4 ukers syklus.
Påfølgende pasienter kan bare inkluderes på et nytt dosenivå når sikkerhetsgjennomgangen fra alle pasienter inkludert på foregående dosenivå(er) på dag 28 etter starten av den første infusjonen (slutten av syklus 1) ikke indikerer relevant toksisitet.
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tidsramme |
|---|---|
|
Antall deltakere med uønskede hendelser som et mål på sikkerhet og tolerabilitet
Tidsramme: ved baseline og begynnelsen av hver syklus
|
ved baseline og begynnelsen av hver syklus
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Progresjonsfri overlevelse (PFS)
Tidsramme: 3 år
|
3 år
|
|
|
Objektiv svarprosent (ORR); Kriterier for RECIST v1.0
Tidsramme: 3 år
|
3 år
|
|
|
Total overlevelse (OS) innen 12 måneder etter den første infusjonen av TriN 2755
Tidsramme: 12 måneder
|
12 måneder
|
|
|
Farmakokinetikk av TRIN2755 og dets metabolitter
Tidsramme: 4 uker
|
TriN 2755 og et utvalg av antatte metabolitter i plasma- og urinprøver vil bli analysert ved å bruke en validert Reverse-Phase High Performance Liquid Chromatography (RV-HPLC) prosedyre med massespektrometrisk (MS) deteksjon av f.eks.
area únder curve(AUC) , Konsentrasjonsmaksimum (Cmax)
|
4 uker
|
|
Konsentrasjon av DNA-metyladdukter i leukocytter og urin, analyse av DNA-trådbrudd
Tidsramme: 4 uker
|
4 uker
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Max E Scheulen, PHD MD, Department of Internal Medicine West German Cancer Centre University Hospital Essen Essen, Germany
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart
Primær fullføring (Forventet)
Studiet fullført (Forventet)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Anslag)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Anslag)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- TRIN2755-I-01
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .