Estudo de Escalonamento de Dose de TriN2755 em Tumores Sólidos Avançados e Sarcomas
Um estudo de escalonamento de dose de Fase I sobre a tolerabilidade e atividade de TriN 2755 em pacientes com tumores sólidos avançados e sarcomas usando dois regimes de dosagem diferentes
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Os agentes quimioterápicos clássicos incluem a classe dos agentes alquilantes com modificação covalente de biopolímeros e, em particular, de bases de DNA, como proposto mecanismo de ação citotóxica. Agentes alquilantes bifuncionais, que produzem ligações cruzadas entre ou intracadeias, incluem mostardas de nitrogênio, mitomicina C e complexos de platina. Em contraste, agentes alquilantes monofuncionais agem reagindo com sítios ricos em elétrons únicos em bases de fitas de DNA. A classe mais proeminente deste último grupo é o triazeno, que se baseia na química rica em nitrogênio. É geralmente aceito que os triazenos, após ativação metabólica via N desmetilação, produzem carbocátions altamente reativos, que se ligam covalentemente a biopolímeros. O novo triazeno TriN 2755 difere de outros triazenos por suas propriedades físico-químicas, como alta hidrofilicidade e fotoestabilidade, e em particular por sua potente atividade antitumoral dependente da dose em um espectro de cânceres, incluindo tumores resistentes à dacarbazina, onde as opções de tratamento para doença metastática ainda são insatisfatória e existem necessidades médicas.
Este é um estudo aberto, de grupos paralelos, de dois centros, de segurança, atividade e farmacocinética de TriN 2755 administrado em doses crescentes como infusões intravenosas administradas durante 4 horas. O estudo é dividido em duas partes: Parte I, uma fase de escalonamento de dose e Parte II, uma fase de extensão.
Parte I do Estudo (Fase de Escalonamento de Dose):
Na primeira parte do estudo, dois esquemas de tratamento serão investigados em paralelo:
Esquema de tratamento A: A medicação do estudo será infundida uma vez a cada 28 dias em um ciclo de 4 semanas (Grupo A) Esquema de tratamento B: A medicação do estudo será infundida uma vez a cada 7 dias em um ciclo de 4 semanas (Grupo B)
No esquema de tratamento A (Grupo A), a dose inicial planejada a ser investigada é de 25 mg de TriN 2755 administrados uma vez, seguidos por um período de recuperação de 4 semanas. Os pacientes subsequentes só podem ser incluídos em um novo nível de dose quando a revisão de segurança de todos os pacientes incluídos no(s) nível(is) de dose anterior(es) no Dia 28 após a infusão (final do Ciclo 1) não indicar toxicidade relevante.
No esquema de tratamento B (Grupo B), a dose inicial planejada a ser investigada é de 800 mg, administrada uma vez a cada 7 dias em um ciclo de 4 semanas. Os pacientes subseqüentes só podem ser incluídos em um novo nível de dose quando a revisão de segurança de todos os pacientes incluídos no(s) nível(is) de dose anterior(es) no Dia 28 após o início da primeira infusão (final do Ciclo 1) não indicar toxicidade relevante.
As amostras de plasma para avaliar a farmacocinética do TriN 2755 são coletadas em horários predefinidos após a primeira administração em cada nível de dose e na pré-dose e nos horários de pico esperados durante as administrações subsequentes apenas no primeiro ciclo de tratamento (Grupo B). As amostras de urina são coletadas 24 horas após a primeira administração em cada nível de dose apenas no primeiro ciclo de tratamento.
Uma vez atingido o MTD, duas coortes expandidas de pacientes são tratadas com a Dose Máxima Recomendada (MRD), que é um nível de dose abaixo do MTD ou em níveis de dose mais baixos, se indicado. Esta segunda parte do estudo (expansão) permite a inscrição de aproximadamente 9 pacientes adicionais por esquema de tratamento, na dose escolhida, a fim de avaliar melhor a segurança e a possível atividade antitumoral do TriN 2755. O número exacto de doentes a inscrever nesta fase alargada é decidido por uma Comissão de Acompanhamento. Os pacientes são tratados na ou perto da dose planejada da fase II, sem expandir ou prolongar excessivamente o estudo.
Tipo de estudo
Inscrição (Antecipado)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Essen, Alemanha, 45122
- Recrutamento
- Department of Internal Medicine West German Cancer Centre University Hospital Essen
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Contato:
- Max E Scheulen, PHD/MD
- Número de telefone: 3152 +49 201 723
- E-mail: cordula.derks@uk-essen.de
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Investigador principal:
- Max E Scheulen, PHD/MD
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Pacientes do sexo masculino ou feminino com idade > 18 anos
- Pacientes com diagnóstico histologicamente/citologicamente confirmado de tumor sólido avançado ou sarcoma para os quais não existe tratamento de eficácia comprovada ou falharam em tratamentos estabelecidos
- Doença mensurável ou não mensurável de acordo com os critérios RECIST v1.0. Os pacientes devem ter pelo menos uma lesão ou doença mensurável que não seja mensurável, mas que possa ser claramente avaliada quanto à resposta
- Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 ou 2
- Esperança de vida de pelo menos 3 meses
- Capacidade de entender a natureza do estudo e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
- Vontade e capacidade de cumprir o protocolo do estudo durante o estudo
Critério de exclusão:
- Qualquer linfoma ou outros tumores hematológicos
- Metástases cerebrais conhecidas
- História anterior de outros tumores, exceto câncer de pele não melanoma ou carcinoma cervical in situ excisado curativamente
- Grande cirurgia dentro de 4 semanas antes do início do tratamento
- Radioterapia extensa, dentro de 2 semanas após o início do tratamento, ou quimioterapia citotóxica ou radioterapia limitada dentro de 2 semanas após o início do tratamento
- Toxicidade não resolvida de quimioterapia anterior (incluindo medicamentos aprovados e experimentais)
- Qualquer um dos seguintes valores hematológicos basais anormais:
- Hb < 10g/dl,
- GB < 3,0 x 109/l Neutrófilos < 1,5 x 109/l
- Plaquetas < 100 x 109/l
- Qualquer um dos seguintes testes de função hepática anormais:
- Bilirrubina sérica > 1,5 x limite superior normal, > 3 x se devido a tumor
- ALAT e/ou ASAT > 2,5 x limite superior normal, > 5 x se devido a tumor
- O seguinte teste de função renal basal anormal:
- Creatinina sérica > 1,5 mg/dl
- Depuração de creatinina < 50 ml/min
- Todas as anormalidades cardiovasculares clinicamente relevantes (i.e. infarto do miocárdio nos últimos 6 meses, arritmia cardíaca que requer medicação, hipertensão não controlada, função cardíaca anormal (* classe II da classificação NYHA), insuficiência cardíaca ou doença cardíaca ativa não compensada (* classe II da classificação NYHA)
- Neurológico: motor sintomático ou neurotoxicidade sensorial grau 2 NCI CTC
- Tumor primário associado a sintomas relacionados ao sistema nervoso central que interferem no consentimento informado ou no estudo
- Histórico de deficiências psiquiátricas, convulsões ou distúrbios do sistema nervoso central, considerados clinicamente significativos pelo investigador e que podem interferir no consentimento informado ou no acompanhamento adequado
- Grandes derrames de fluidos (por ex. ascite, derrame pleural) ou perda de sangue clinicamente relevante
- Pneumonia intersticial ou fibrose pulmonar
- História ou presença de tromboses ou distúrbios de coagulação
- Medicação concomitante para indicações não vitais com potencial hepatotóxico ou nefrotóxico conhecido (por exemplo, antibióticos aminoglicosídeos)
- Infecções intercorrentes graves (grau 3-4) não controladas
- Qualquer histórico de abuso de álcool ou dependência de drogas
- Resultados positivos de testes serológicos de vírus (i.e. detecção de HBsAg e anticorpos para HCV, HIV1, HIV2, CMV e EBV)
- Condições clínicas iguais às definições do protocolo de DLT
- Participação em qualquer estudo de medicamento experimental nos 30 dias anteriores ao início do tratamento
- Pacientes do sexo masculino ou do sexo feminino na pré-menopausa incapazes de praticar um método contraceptivo clinicamente aprovado durante o estudo e o período de 3 meses subsequente (todos os pacientes potencialmente férteis)
- Mulheres grávidas ou amamentando
- Qualquer condição que, no julgamento do investigador, coloque o sujeito em risco indevido ou interfira nos resultados do estudo (por exemplo, riscos médicos aumentados devido a órgão não maligno ou doença sistêmica ou efeitos secundários de câncer)
- História de reações alérgicas atribuídas a compostos da mesma classe química (dacarbazina, temozolomida) como TriN 2755 ou quaisquer excipientes de IMP
- Deficiência mental ou incapacidade legal
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Administração mensal de TRIN2755
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No esquema de tratamento A (Grupo A), a dose inicial planejada a ser investigada é de 25 mg de TriN 2755 administrados uma vez, seguidos por um período de recuperação de 4 semanas.
Os pacientes subsequentes só podem ser incluídos em um novo nível de dose quando a revisão de segurança de todos os pacientes incluídos no(s) nível(is) de dose anterior(es) no Dia 28 após a infusão (final do Ciclo 1) não indicar toxicidade relevante.
No esquema de tratamento B (Grupo B), a dose inicial a ser investigada é de 800mg, administrada uma vez a cada 7 dias em um ciclo de 4 semanas.
Os pacientes subseqüentes só podem ser incluídos em um novo nível de dose quando a revisão de segurança de todos os pacientes incluídos no(s) nível(is) de dose anterior(es) no Dia 28 após o início da primeira infusão (final do Ciclo 1) não indicar toxicidade relevante.
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Experimental: Administração uma vez por semana de TRIN2755
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No esquema de tratamento A (Grupo A), a dose inicial planejada a ser investigada é de 25 mg de TriN 2755 administrados uma vez, seguidos por um período de recuperação de 4 semanas.
Os pacientes subsequentes só podem ser incluídos em um novo nível de dose quando a revisão de segurança de todos os pacientes incluídos no(s) nível(is) de dose anterior(es) no Dia 28 após a infusão (final do Ciclo 1) não indicar toxicidade relevante.
No esquema de tratamento B (Grupo B), a dose inicial a ser investigada é de 800mg, administrada uma vez a cada 7 dias em um ciclo de 4 semanas.
Os pacientes subseqüentes só podem ser incluídos em um novo nível de dose quando a revisão de segurança de todos os pacientes incluídos no(s) nível(is) de dose anterior(es) no Dia 28 após o início da primeira infusão (final do Ciclo 1) não indicar toxicidade relevante.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Prazo |
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Número de participantes com eventos adversos como medida de segurança e tolerabilidade
Prazo: na linha de base e no início de cada ciclo
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na linha de base e no início de cada ciclo
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Sobrevida livre de progressão (PFS)
Prazo: 3 anos
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3 anos
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Taxa de resposta objetiva (ORR); Critérios RECIST v1.0
Prazo: 3 anos
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3 anos
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Sobrevida global (OS) dentro de 12 meses após a primeira infusão de TriN 2755
Prazo: 12 meses
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12 meses
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Farmacocinética de TRIN2755 e seus metabólitos
Prazo: 4 semanas
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TriN 2755 e uma seleção de metabólitos assumidos em amostras de plasma e urina serão analisados usando um procedimento validado de cromatografia líquida de alta eficiência de fase reversa (RV-HPLC) com detecção por espectrometria de massa (MS) de e.
área sob a curva (AUC), concentração máxima (Cmax)
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4 semanas
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Concentração de adutos metílicos de DNA em leucócitos e urina, análise de quebras na fita de DNA
Prazo: 4 semanas
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4 semanas
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Max E Scheulen, PHD MD, Department of Internal Medicine West German Cancer Centre University Hospital Essen Essen, Germany
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Antecipado)
Conclusão do estudo (Antecipado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimativa)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- TRIN2755-I-01
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