Badanie eskalacji dawki TriN2755 w zaawansowanych guzach litych i mięsakach
Badanie fazy I zwiększania dawki dotyczące tolerancji i aktywności TriN 2755 u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi i mięsakami przy zastosowaniu dwóch różnych schematów dawkowania
Przegląd badań
Szczegółowy opis
Klasyczne środki chemioterapeutyczne obejmują klasę środków alkilujących z kowalencyjną modyfikacją biopolimerów, aw szczególności zasad DNA, jako proponowany mechanizm działania cytotoksycznego. Dwufunkcyjne środki alkilujące, które dają sieciowanie między- lub wewnątrzniciowe, obejmują iperyty azotowe, mitomycynę C i kompleksy platyny. Natomiast monofunkcyjne czynniki alkilujące działają poprzez reakcję z pojedynczymi miejscami bogatymi w elektrony w zasadach nici DNA. Najbardziej znaną klasą tej ostatniej grupy jest triazen, który opiera się na chemii bogatej w azot. Ogólnie przyjmuje się, że triazeny, po aktywacji metabolicznej poprzez N-demetylację, dają wysoce reaktywne karbokationy, które kowalencyjnie wiążą się z biopolimerami. Nowy triazen TriN 2755 różni się od innych triazenów swoimi właściwościami fizykochemicznymi, takimi jak wysoka hydrofilowość i fotostabilność, a w szczególności silną, zależną od dawki aktywnością przeciwnowotworową w spektrum nowotworów, w tym nowotworów opornych na dakarbazynę, gdzie opcje leczenia choroby przerzutowej są nadal niezadowalające i istnieją potrzeby medyczne.
Jest to otwarte, dwuośrodkowe, prowadzone w równoległych grupach, badanie bezpieczeństwa, aktywności i farmakokinetyki TriN 2755 podawanego we wzrastających dawkach we wlewie dożylnym trwającym 4 godziny. Badanie podzielone jest na dwie części: Część I to faza zwiększania dawki, a Część II to faza przedłużenia.
Część I badania (faza zwiększania dawki):
W pierwszej części badania zostaną zbadane równolegle dwa schematy leczenia:
Schemat leczenia A: Badany lek będzie podawany we wlewie raz na 28 dni w cyklu 4-tygodniowym (Grupa A) Schemat leczenia B: Badany lek będzie podawany we wlewie raz na 7 dni w cyklu 4-tygodniowym (Grupa B)
W schemacie leczenia A (grupa A), planowana dawka początkowa do zbadania to 25 mg TriN 2755 podane jednorazowo, po czym następuje 4-tygodniowy okres rekonwalescencji. Kolejni pacjenci mogą zostać włączeni do nowego poziomu dawki tylko wtedy, gdy ocena bezpieczeństwa wszystkich pacjentów włączonych do poprzedniego poziomu dawki w dniu 28 po infuzji (koniec cyklu 1) nie wskazuje na istotną toksyczność.
W schemacie leczenia B (grupa B) planowana dawka początkowa do zbadania wynosi 800 mg, podawana raz na 7 dni w 4-tygodniowym cyklu. Kolejni pacjenci mogą być włączeni do nowego poziomu dawki tylko wtedy, gdy przegląd bezpieczeństwa wszystkich pacjentów włączonych do poprzedniego poziomu dawki w dniu 28 po rozpoczęciu pierwszego wlewu (koniec cyklu 1) nie wskazuje na istotną toksyczność.
Próbki osocza do oceny farmakokinetyki TriN 2755 są pobierane w ustalonych wcześniej harmonogramach po pierwszym podaniu każdego poziomu dawki oraz przed podaniem dawki iw oczekiwanych czasach szczytu podczas kolejnych podań tylko w ramach pierwszego cyklu leczenia (grupa B). Próbki moczu pobiera się w ciągu 24 godzin po pierwszym podaniu każdego poziomu dawki tylko w ramach pierwszego cyklu leczenia.
Po osiągnięciu MTD dwie rozszerzone kohorty pacjentów są leczone maksymalną zalecaną dawką (MRD), która jest o jeden poziom poniżej MTD lub niższymi poziomami dawek, jeśli jest to wskazane. Ta druga część badania (rozszerzenie) pozwala na włączenie około 9 dodatkowych pacjentów na schemat leczenia, w wybranej dawce, w celu lepszej oceny bezpieczeństwa i możliwej aktywności przeciwnowotworowej TriN 2755. O dokładnej liczbie pacjentów, którzy zostaną włączeni do tej rozszerzonej fazy, decyduje Rada Monitorująca. Pacjenci są leczeni na poziomie lub zbliżonym do zaplanowanej dawki fazy II, bez nadmiernego rozszerzania lub przedłużania badania.
Typ studiów
Zapisy (Oczekiwany)
Faza
- Faza 1
Kontakty i lokalizacje
Lokalizacje studiów
-
-
-
Essen, Niemcy, 45122
- Rekrutacyjny
- Department of Internal Medicine West German Cancer Centre University Hospital Essen
-
Kontakt:
- Max E Scheulen, PHD/MD
- Numer telefonu: 3152 +49 201 723
- E-mail: cordula.derks@uk-essen.de
-
Główny śledczy:
- Max E Scheulen, PHD/MD
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Płeć kwalifikująca się do nauki
Opis
Kryteria przyjęcia:
- Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku > 18 lat
- Pacjenci z histologicznie/cytologicznie potwierdzonym rozpoznaniem zaawansowanego guza litego lub mięsaka, dla którego nie istnieje leczenie o udowodnionej skuteczności lub ustalone leczenie zawiodło
- Mierzalna lub niemierzalna choroba zgodnie z kryteriami RECIST v1.0. Pacjenci powinni mieć co najmniej jedną mierzalną zmianę lub chorobę, która jest niemierzalna, ale może być wyraźnie oceniona pod kątem odpowiedzi
- Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 lub 2
- Oczekiwana długość życia co najmniej 3 miesiące
- Zdolność zrozumienia charakteru badania i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody
- Chęć i zdolność do przestrzegania protokołu badania przez cały czas trwania badania
Kryteria wyłączenia:
- Każdy chłoniak lub inne nowotwory hematologiczne
- Znane przerzuty do mózgu
- Wcześniejsza historia innych nowotworów, z wyjątkiem raka skóry innego niż czerniak lub raka szyjki macicy in situ, wyciętego z wyleczeniem
- Duża operacja w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia
- Intensywna radioterapia w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia lub chemioterapia cytotoksyczna lub ograniczona radioterapia w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia
- Nierozwiązana toksyczność wcześniejszej chemioterapii (w tym leków zatwierdzonych i eksperymentalnych)
- Dowolne z następujących nieprawidłowych wyjściowych wartości hematologicznych:
- Hb < 10g/dl,
- WBC < 3,0 x 109/l Neutrofile < 1,5 x 109/l
- Płytki krwi < 100 x 109/l
- Którykolwiek z poniższych nieprawidłowych wyjściowych testów czynności wątroby:
- Stężenie bilirubiny w surowicy > 1,5 x górna granica normy, > 3 x w przypadku guza
- ALAT i/lub AspAT > 2,5 x górna granica normy, > 5 x jeśli z powodu guza
- Następujący nieprawidłowy wyjściowy test czynności nerek:
- Kreatynina w surowicy > 1,5 mg/dl
- Klirens kreatyniny < 50 ml/min
- Wszystkie istotne klinicznie nieprawidłowości sercowo-naczyniowe (tj. zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, nieprawidłowa czynność serca (* klasa II wg NYHA), niewydolność serca lub niewyrównana czynna choroba serca (* klasa II wg NYHA)
- Neurologia: objawowa neurotoksyczność ruchowa lub czuciowa stopnia 2 NCI CTC
- Guz pierwotny związany z objawami ze strony ośrodkowego układu nerwowego kolidującymi ze świadomą zgodą lub badaniem
- Historia zaburzeń psychicznych, napadów padaczkowych lub zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego, które badacz uważa za istotne klinicznie i które mogą zakłócać świadomą zgodę lub odpowiednią obserwację
- Duże wysięki płynowe (np. wodobrzusze, wysięk opłucnowy) lub klinicznie istotna utrata krwi
- Śródmiąższowe zapalenie płuc lub zwłóknienie płuc
- Historia lub obecność zakrzepicy lub zaburzeń krzepnięcia
- Jednoczesne stosowanie leków we wskazaniach innych niż życiowe o znanym działaniu hepatotoksycznym lub nefrotoksycznym (np. antybiotyki aminoglikozydowe)
- Ciężkie (stopnia 3-4) niekontrolowane współistniejące zakażenia
- Jakakolwiek historia nadużywania alkoholu lub uzależnienia od narkotyków
- Pozytywne wyniki wirusowych testów serologicznych (tj. wykrywanie HBsAg i przeciwciał przeciwko HCV, HIV1, HIV2, CMV i EBV)
- Warunki kliniczne odpowiadają definicjom protokołu DLT
- Udział w jakimkolwiek badaniu leku eksperymentalnego w ciągu 30 dni poprzedzających rozpoczęcie leczenia
- Pacjenci płci męskiej lub pacjentki przed menopauzą niezdolne do stosowania medycznie zatwierdzonej metody antykoncepcji podczas badania i 3-miesięcznego okresu po jego zakończeniu (wszystkie pacjentki potencjalnie płodne)
- Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
- Każdy stan, który w ocenie badacza naraziłby uczestnika na nadmierne ryzyko lub zakłócił wyniki badania (np. zwiększone ryzyko medyczne z powodu niezłośliwego narządu lub choroby ogólnoustrojowej lub wtórnych skutków raka)
- Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom należącym do tej samej klasy chemicznej (dakarbazyna, temozolomid) co TriN 2755 lub którąkolwiek substancję pomocniczą IMP
- Upośledzenie umysłowe lub niezdolność do czynności prawnych
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Nielosowe
- Model interwencyjny: Przydział równoległy
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: Raz w miesiącu podawanie TRIN2755
|
W schemacie leczenia A (grupa A), planowana dawka początkowa do zbadania to 25 mg TriN 2755 podane jednorazowo, po czym następuje 4-tygodniowy okres rekonwalescencji.
Kolejni pacjenci mogą zostać włączeni do nowego poziomu dawki tylko wtedy, gdy ocena bezpieczeństwa wszystkich pacjentów włączonych do poprzedniego poziomu dawki w dniu 28 po infuzji (koniec cyklu 1) nie wskazuje na istotną toksyczność.
W schemacie leczenia B (grupa B) badana dawka początkowa wynosi 800 mg, podawana raz na 7 dni w 4-tygodniowym cyklu.
Kolejni pacjenci mogą być włączeni do nowego poziomu dawki tylko wtedy, gdy przegląd bezpieczeństwa wszystkich pacjentów włączonych do poprzedniego poziomu dawki w dniu 28 po rozpoczęciu pierwszego wlewu (koniec cyklu 1) nie wskazuje na istotną toksyczność.
|
|
Eksperymentalny: Raz w tygodniu podawanie TRIN2755
|
W schemacie leczenia A (grupa A), planowana dawka początkowa do zbadania to 25 mg TriN 2755 podane jednorazowo, po czym następuje 4-tygodniowy okres rekonwalescencji.
Kolejni pacjenci mogą zostać włączeni do nowego poziomu dawki tylko wtedy, gdy ocena bezpieczeństwa wszystkich pacjentów włączonych do poprzedniego poziomu dawki w dniu 28 po infuzji (koniec cyklu 1) nie wskazuje na istotną toksyczność.
W schemacie leczenia B (grupa B) badana dawka początkowa wynosi 800 mg, podawana raz na 7 dni w 4-tygodniowym cyklu.
Kolejni pacjenci mogą być włączeni do nowego poziomu dawki tylko wtedy, gdy przegląd bezpieczeństwa wszystkich pacjentów włączonych do poprzedniego poziomu dawki w dniu 28 po rozpoczęciu pierwszego wlewu (koniec cyklu 1) nie wskazuje na istotną toksyczność.
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Ramy czasowe |
|---|---|
|
Liczba uczestników ze zdarzeniami niepożądanymi jako miara bezpieczeństwa i tolerancji
Ramy czasowe: na początku każdego cyklu
|
na początku każdego cyklu
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Przeżycie bez progresji choroby (PFS)
Ramy czasowe: 3 lata
|
3 lata
|
|
|
Wskaźnik obiektywnych odpowiedzi (ORR); Kryteria RECIST v1.0
Ramy czasowe: 3 lata
|
3 lata
|
|
|
Całkowite przeżycie (OS) w ciągu 12 miesięcy po pierwszym wlewie TriN 2755
Ramy czasowe: 12 miesięcy
|
12 miesięcy
|
|
|
Farmakokinetyka TRIN2755 i jego metabolitów
Ramy czasowe: 4 tygodnie
|
TriN 2755 i wybrane metabolity w próbkach osocza i moczu będą analizowane przy użyciu zatwierdzonej procedury wysokosprawnej chromatografii cieczowej z odwróconymi fazami (RV-HPLC) z wykrywaniem spektrometrii masowej (MS) m.in.
obszar pod krzywą (AUC) , maksymalne stężenie (Cmax)
|
4 tygodnie
|
|
Stężenie metylowych adduktów DNA w leukocytach i moczu, analiza pęknięć nici DNA
Ramy czasowe: 4 tygodnie
|
4 tygodnie
|
Współpracownicy i badacze
Sponsor
Współpracownicy
Śledczy
- Główny śledczy: Max E Scheulen, PHD MD, Department of Internal Medicine West German Cancer Centre University Hospital Essen Essen, Germany
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów
Zakończenie podstawowe (Oczekiwany)
Ukończenie studiów (Oczekiwany)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Oszacować)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Oszacować)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Dodatkowe istotne warunki MeSH
Inne numery identyfikacyjne badania
- TRIN2755-I-01
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .