Estudio de escalada de dosis de TriN2755 en tumores sólidos avanzados y sarcomas
Un estudio de fase I de escalada de dosis sobre la tolerabilidad y la actividad de TriN 2755 en pacientes con tumores sólidos avanzados y sarcomas utilizando dos regímenes de dosificación diferentes
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Los agentes quimioterapéuticos clásicos incluyen la clase de agentes alquilantes con modificación covalente de biopolímeros y en particular, bases de ADN, como mecanismo propuesto de acción citotóxica. Los agentes alquilantes bifuncionales, que producen enlaces cruzados entre hebras o dentro de ellas, incluyen mostazas nitrogenadas, mitomicina C y complejos de platino. Por el contrario, los agentes alquilantes monofuncionales actúan reaccionando con sitios únicos ricos en electrones en las bases de las hebras de ADN. La clase más destacada de este último grupo es el triazeno, que se basa en una química rica en nitrógeno. En general, se acepta que los triazenos, tras la activación metabólica a través de la N-desmetilación, producen carbocationes altamente reactivos, que se unen covalentemente a los biopolímeros. El nuevo triazeno TriN 2755 se diferencia de otros triazenos por sus propiedades fisicoquímicas, como alta hidrofilicidad y fotoestabilidad, y en particular por su potente actividad antitumoral dependiente de la dosis en un espectro de cánceres que incluyen tumores resistentes a la dacarbazina, donde las opciones de tratamiento para la enfermedad metastásica aún son inciertas. no es satisfactoria y existen necesidades médicas.
Este es un estudio abierto, de grupos paralelos, de dos centros, de seguridad, actividad y farmacocinética de TriN 2755 administrado a niveles de dosis crecientes como infusiones intravenosas administradas durante 4 horas. El estudio se divide en dos partes: la Parte I, una fase de escalada de dosis, y la Parte II, una fase de extensión.
Parte I del estudio (fase de escalada de dosis):
En la primera parte del estudio, se investigarán dos esquemas de tratamiento en paralelo:
Programa de tratamiento A: El medicamento del estudio se infundirá una vez cada 28 días en un ciclo de 4 semanas (Grupo A) Programa de tratamiento B: El medicamento del estudio se infundirá una vez cada 7 días en un ciclo de 4 semanas (Grupo B)
En el programa de tratamiento A (Grupo A), la dosis inicial planificada que se investigará es de 25 mg de TriN 2755 administrada una vez, seguida de un período de recuperación de 4 semanas. Los pacientes subsiguientes solo pueden incluirse en un nuevo nivel de dosis cuando la revisión de seguridad de todos los pacientes incluidos en el nivel de dosis anterior en el día 28 después de la infusión (final del ciclo 1) no indica toxicidad relevante.
En el programa de tratamiento B (Grupo B), la dosis inicial planificada que se investigará es de 800 mg, administrada una vez cada 7 días en un ciclo de 4 semanas. Los pacientes posteriores solo pueden incluirse en un nuevo nivel de dosis cuando la revisión de seguridad de todos los pacientes incluidos en el(los) nivel(es) de dosis anterior en el día 28 después del inicio de la primera infusión (final del ciclo 1) no indica toxicidad relevante.
Las muestras de plasma para evaluar la farmacocinética de TriN 2755 se recolectan en programas predefinidos después de la primera administración en cada nivel de dosis y antes de la dosis y en los momentos pico esperados durante las administraciones posteriores dentro del primer ciclo de tratamiento únicamente (Grupo B). Las muestras de orina se recolectan durante 24 horas después de la primera administración en cada nivel de dosis dentro del primer ciclo de tratamiento únicamente.
Una vez que se alcanza la MTD, se tratan dos cohortes ampliadas de pacientes con la dosis máxima recomendada (MRD), que es un nivel de dosis por debajo de la MTD o en niveles de dosis más bajos, si está indicado. Esta segunda parte del estudio (expansión) permite la inscripción de aproximadamente 9 pacientes adicionales por programa de tratamiento, en la dosis elegida, para evaluar mejor la seguridad y la posible actividad antitumoral de TriN 2755. El número exacto de pacientes que se inscribirán en esta fase ampliada lo decide una Junta de Seguimiento. Los pacientes son tratados en o cerca de la dosis de fase II planificada, sin expandir o prolongar el estudio excesivamente.
Tipo de estudio
Inscripción (Anticipado)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Max E. Scheulen, PhD/MD
- Número de teléfono: 3152 +49 201 723
- Correo electrónico: cordula.derks@uk-essen.de
Ubicaciones de estudio
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Essen, Alemania, 45122
- Reclutamiento
- Department of Internal Medicine West German Cancer Centre University Hospital Essen
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Contacto:
- Max E Scheulen, PHD/MD
- Número de teléfono: 3152 +49 201 723
- Correo electrónico: cordula.derks@uk-essen.de
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Investigador principal:
- Max E Scheulen, PHD/MD
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Pacientes masculinos o femeninos mayores de 18 años
- Pacientes con un diagnóstico confirmado histológicamente/citológicamente de tumor sólido avanzado o sarcoma para los cuales no existe un tratamiento de eficacia comprobada o un tratamiento(s) establecido(s) ha(n) fallado
- Enfermedad medible o no medible según criterios RECIST v1.0. Los pacientes deben tener al menos una lesión o enfermedad medible que no sea medible pero que pueda evaluarse claramente para determinar la respuesta.
- Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0, 1 o 2
- Esperanza de vida de al menos 3 meses.
- Capacidad para comprender la naturaleza del estudio y voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito
- Voluntad y capacidad para cumplir con el protocolo del estudio durante la duración del estudio.
Criterio de exclusión:
- Cualquier linfoma u otros tumores hematológicos
- Metástasis cerebrales conocidas
- Antecedentes anteriores de otros tumores, excepto cáncer de piel no melanoma o carcinoma de cuello uterino in situ extirpado de forma curativa
- Cirugía mayor dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento
- Radioterapia extensa, dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento, o quimioterapia citotóxica o radioterapia limitada dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento
- Toxicidad no resuelta de la quimioterapia previa (incluidos los fármacos experimentales y aprobados)
- Cualquiera de los siguientes valores hematológicos basales anormales:
- Hb < 10g/dl,
- WBC < 3,0 x 109/l Neutrófilos < 1,5 x 109/l
- Plaquetas < 100 x 109/l
- Cualquiera de las siguientes pruebas de función hepática basales anormales:
- Bilirrubina sérica > 1,5 x límite superior normal, > 3 x si se debe a un tumor
- ALAT y/o ASAT > 2,5 x límite superior normal, > 5 x si se debe a tumor
- La siguiente prueba de función renal basal anormal:
- Creatinina sérica > 1,5 mg/dl
- Aclaramiento de creatinina < 50 ml/min
- Todas las anomalías cardiovasculares clínicamente relevantes (es decir, infarto de miocardio en los 6 meses anteriores, arritmia cardíaca que requiere medicación, hipertensión no controlada, función cardíaca anormal (* clase II de la clasificación NYHA), insuficiencia cardíaca o enfermedad cardíaca activa no compensada (* clase II de la clasificación NYHA)
- Neurológico: neurotoxicidad sensorial o motora sintomática grado 2 NCI CTC
- Tumor primario asociado con síntomas relacionados con el sistema nervioso central que interfieren con el consentimiento informado o con el estudio
- Historial de discapacidades psiquiátricas, convulsiones o trastornos del sistema nervioso central, que el investigador considere clínicamente significativo y podría interferir con el consentimiento informado o un seguimiento adecuado
- Grandes derrames de líquidos (p. ascitis, derrame pleural), o pérdida de sangre clínicamente relevante
- Neumonía intersticial o fibrosis pulmonar
- Antecedentes o presencia de trombosis o trastornos de la coagulación.
- Medicación concomitante para indicaciones no vitales con potencial hepatotóxico o nefrotóxico conocido (p. ej., antibióticos aminoglucósidos)
- Infecciones intercurrentes no controladas graves (grado 3-4)
- Cualquier historial de abuso de alcohol o adicción a las drogas.
- Resultados positivos de las pruebas de serología del virus (es decir, detección de HBsAg y anticuerpos contra HCV, HIV1, HIV2, CMV y EBV)
- Condiciones clínicas iguales a las definiciones de protocolo de DLT
- Participación en cualquier estudio de fármacos en investigación dentro de los 30 días anteriores al inicio del tratamiento
- Pacientes masculinos o femeninos premenopáusicos que no pueden practicar un método anticonceptivo aprobado médicamente durante el estudio y el período de 3 meses posterior (todos los pacientes potencialmente fértiles)
- Mujeres embarazadas o lactantes
- Cualquier condición que, a juicio del investigador, pondría al sujeto en un riesgo indebido o interferiría con los resultados del estudio (p. mayores riesgos médicos debido a enfermedades sistémicas o de órganos no malignos o efectos secundarios del cáncer)
- Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de la misma clase química (dacarbazina, temozolomida) que TriN 2755 o cualquier excipiente de IMP
- Discapacidad mental o incapacidad legal
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Administración una vez al mes de TRIN2755
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En el programa de tratamiento A (Grupo A), la dosis inicial planificada que se investigará es de 25 mg de TriN 2755 administrada una vez, seguida de un período de recuperación de 4 semanas.
Los pacientes subsiguientes solo pueden incluirse en un nuevo nivel de dosis cuando la revisión de seguridad de todos los pacientes incluidos en el nivel de dosis anterior en el día 28 después de la infusión (final del ciclo 1) no indica toxicidad relevante.
En el programa de tratamiento B (Grupo B), la dosis inicial que se investigará es de 800 mg, administrada una vez cada 7 días en un ciclo de 4 semanas.
Los pacientes posteriores solo pueden incluirse en un nuevo nivel de dosis cuando la revisión de seguridad de todos los pacientes incluidos en el(los) nivel(es) de dosis anterior en el día 28 después del inicio de la primera infusión (final del ciclo 1) no indica toxicidad relevante.
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Experimental: Administración una vez por semana de TRIN2755
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En el programa de tratamiento A (Grupo A), la dosis inicial planificada que se investigará es de 25 mg de TriN 2755 administrada una vez, seguida de un período de recuperación de 4 semanas.
Los pacientes subsiguientes solo pueden incluirse en un nuevo nivel de dosis cuando la revisión de seguridad de todos los pacientes incluidos en el nivel de dosis anterior en el día 28 después de la infusión (final del ciclo 1) no indica toxicidad relevante.
En el programa de tratamiento B (Grupo B), la dosis inicial que se investigará es de 800 mg, administrada una vez cada 7 días en un ciclo de 4 semanas.
Los pacientes posteriores solo pueden incluirse en un nuevo nivel de dosis cuando la revisión de seguridad de todos los pacientes incluidos en el(los) nivel(es) de dosis anterior en el día 28 después del inicio de la primera infusión (final del ciclo 1) no indica toxicidad relevante.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
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Número de participantes con eventos adversos como medida de seguridad y tolerabilidad
Periodo de tiempo: al inicio y al comienzo de cada ciclo
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al inicio y al comienzo de cada ciclo
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Supervivencia libre de progresión (PFS)
Periodo de tiempo: 3 años
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3 años
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Tasa de respuesta objetiva (ORR); Criterios RECIST v1.0
Periodo de tiempo: 3 años
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3 años
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Supervivencia general (SG) dentro de los 12 meses posteriores a la primera infusión de TriN 2755
Periodo de tiempo: 12 meses
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12 meses
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Farmacocinética de TRIN2755 y sus metabolitos
Periodo de tiempo: 4 semanas
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TriN 2755 y una selección de metabolitos supuestos en muestras de plasma y orina se analizarán mediante un procedimiento validado de cromatografía líquida de alta resolución de fase inversa (RV-HPLC) con detección espectrométrica de masas (MS) de, p.
área bajo la curva (AUC), concentración máxima (Cmax)
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4 semanas
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Concentración de aductos de metilo de ADN en leucocitos y orina, análisis de roturas de cadenas de ADN
Periodo de tiempo: 4 semanas
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4 semanas
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Max E Scheulen, PHD MD, Department of Internal Medicine West German Cancer Centre University Hospital Essen Essen, Germany
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Anticipado)
Finalización del estudio (Anticipado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimar)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Estimar)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- TRIN2755-I-01
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