Studio sull'escalation della dose di TriN2755 nei tumori solidi avanzati e nei sarcomi
Uno studio di fase I sull'escalation della dose sulla tollerabilità e l'attività di TriN 2755 in pazienti con tumori solidi e sarcomi avanzati utilizzando due diversi regimi di dosaggio
Panoramica dello studio
Descrizione dettagliata
Gli agenti chemioterapici classici includono la classe degli agenti alchilanti con modificazione covalente dei biopolimeri e in particolare delle basi del DNA, come proposto meccanismo di azione citotossica. Gli agenti alchilanti bifunzionali, che producono legami incrociati inter o intrafilamento, includono mostarde di azoto, mitomicina C e complessi di platino. Al contrario, gli agenti alchilanti monofunzionali agiscono reagendo con singoli siti ricchi di elettroni nelle basi dei filamenti di DNA. La classe più importante di quest'ultimo gruppo è il triazene, che si basa sulla chimica ricca di azoto. È generalmente accettato che i triazeni, dopo l'attivazione metabolica tramite N demetilazione, producano carbocationi altamente reattivi, che si legano covalentemente ai biopolimeri. Il nuovo triazene TriN 2755 differisce dagli altri triazeni per le sue proprietà fisico-chimiche come l'elevata idrofilia e fotostabilità, e in particolare per la sua potente attività antitumorale dose-dipendente in uno spettro di tumori tra cui i tumori resistenti alla dacarbazina, dove le opzioni di trattamento per la malattia metastatica sono ancora non soddisfacenti ed esistono esigenze mediche.
Questo è uno studio in aperto, a gruppi paralleli, a due centri, di sicurezza, attività e farmacocinetica di TriN 2755 somministrato a livelli di dose crescenti come infusioni endovenose somministrate nell'arco di 4 ore. Lo studio è diviso in due parti: Parte I una fase di aumento della dose e Parte II una fase di estensione.
Parte I dello studio (fase di aumento della dose):
Nella prima parte dello studio, verranno studiati in parallelo due programmi di trattamento:
Programma di trattamento A: il farmaco in studio verrà infuso una volta ogni 28 giorni in un ciclo di 4 settimane (Gruppo A) Programma di trattamento B: il farmaco in studio verrà infuso una volta ogni 7 giorni in un ciclo di 4 settimane (Gruppo B)
Nel programma di trattamento A (Gruppo A), la dose iniziale pianificata da studiare è di 25 mg di TriN 2755 somministrata una volta seguita da un periodo di recupero di 4 settimane. I pazienti successivi possono essere inclusi solo a un nuovo livello di dose quando la revisione della sicurezza di tutti i pazienti inclusi al livello(i) di dose precedente al giorno 28 dopo l'infusione (fine del ciclo 1) non indica una tossicità rilevante.
Nel programma di trattamento B (Gruppo B), la dose iniziale pianificata da studiare è di 800 mg, somministrata una volta ogni 7 giorni in un ciclo di 4 settimane. I pazienti successivi possono essere inclusi solo a un nuovo livello di dose quando la revisione della sicurezza di tutti i pazienti inclusi al/i livello/i di dose precedente al Giorno 28 dopo l'inizio della prima infusione (fine del Ciclo 1) non indica una tossicità rilevante.
I campioni di plasma per valutare la farmacocinetica di TriN 2755 vengono raccolti a orari predefiniti dopo la prima somministrazione a ciascun livello di dose e a pre-dose e nei momenti di picco previsti durante le successive somministrazioni solo entro il primo ciclo di trattamento (Gruppo B). I campioni di urina vengono raccolti nell'arco di 24 ore dopo la prima somministrazione a ciascun livello di dose solo all'interno del primo ciclo di trattamento.
Una volta raggiunta la MTD, due coorti ampliate di pazienti vengono trattate con la dose massima raccomandata (MRD) che è un livello di dose inferiore alla MTD oa livelli di dose inferiori, se indicato. Questa seconda parte dello studio (espansione) consente l'arruolamento di circa altri 9 pazienti per programma di trattamento, alla dose prescelta, al fine di valutare meglio la sicurezza e la possibile attività antitumorale di TriN 2755. Il numero esatto di pazienti da arruolare in questa fase allargata viene deciso da un Comitato di monitoraggio. I pazienti vengono trattati alla dose prevista per la fase II o in prossimità di essa, senza espandere o prolungare eccessivamente lo studio.
Tipo di studio
Iscrizione (Anticipato)
Fase
- Fase 1
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Essen, Germania, 45122
- Reclutamento
- Department of Internal Medicine West German Cancer Centre University Hospital Essen
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Contatto:
- Max E Scheulen, PHD/MD
- Numero di telefono: 3152 +49 201 723
- Email: cordula.derks@uk-essen.de
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Investigatore principale:
- Max E Scheulen, PHD/MD
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Pazienti maschi o femmine di età > 18 anni
- Pazienti con diagnosi confermata istologicamente/citologicamente di tumore solido avanzato o sarcoma per i quali non esiste un trattamento di comprovata efficacia o un trattamento stabilito ha fallito
- Malattia misurabile o non misurabile secondo i criteri RECIST v1.0. I pazienti devono avere almeno una lesione o malattia misurabile che non è misurabile ma può essere chiaramente valutata per la risposta
- Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0, 1 o 2
- Aspettativa di vita di almeno 3 mesi
- Capacità di comprendere la natura dello studio e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
- Disponibilità e capacità di rispettare il protocollo di studio per la durata dello studio
Criteri di esclusione:
- Qualsiasi linfoma o altri tumori ematologici
- Metastasi cerebrali note
- Storia precedente di altri tumori, ad eccezione del cancro della pelle non melanoma o del carcinoma cervicale in situ asportato in modo curativo
- Chirurgia maggiore entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento
- Radioterapia estesa, entro 2 settimane dall'inizio del trattamento, o chemioterapia citotossica o radioterapia limitata entro 2 settimane dall'inizio del trattamento
- Tossicità irrisolta da precedente chemioterapia (inclusi farmaci approvati e sperimentali)
- Uno qualsiasi dei seguenti valori ematologici basali anomali:
- Hb < 10 g/dl,
- GB < 3,0 x 109/l Neutrofili < 1,5 x 109/l
- Piastrine < 100 x 109/l
- Uno qualsiasi dei seguenti test di funzionalità epatica al basale anomali:
- Bilirubina sierica > 1,5 volte il limite normale superiore, > 3 volte se dovuta a tumore
- ALT e/o AST > 2,5 volte il limite normale superiore, > 5 volte se dovuto a tumore
- Il seguente test di funzionalità renale al basale anormale:
- Creatinina sierica > 1,5 mg/dl
- Clearance della creatinina < 50 ml/min
- Tutte le anomalie cardiovascolari clinicamente rilevanti (es. infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti, aritmia cardiaca che richiede farmaci, ipertensione incontrollata, funzione cardiaca anormale (* classe II della classificazione NYHA), insufficienza cardiaca o cardiopatia attiva non compensata (* classe II della classificazione NYHA)
- Neurologico: neurotossicità sintomatica motoria o sensoriale di grado 2 NCI CTC
- Tumore primario associato a sintomi correlati al sistema nervoso centrale che interferiscono con il consenso informato o con lo studio
- Storia di disabilità psichiatriche, convulsioni o disturbi del sistema nervoso centrale, che è considerata clinicamente significativa dallo sperimentatore e potrebbe interferire con il consenso informato o un adeguato follow-up
- Grandi versamenti di liquidi (ad es. ascite, versamento pleurico) o perdita di sangue clinicamente rilevante
- Polmonite interstiziale o fibrosi polmonare
- Storia o presenza di trombosi o disturbi della coagulazione
- Farmaci concomitanti per indicazioni non vitali con noto potenziale epatotossico o nefrotossico (ad es. antibiotici aminoglicosidici)
- Infezioni intercorrenti incontrollate gravi (grado 3-4).
- Qualsiasi storia di abuso di alcol o tossicodipendenza
- Risultati positivi dei test sierologici del virus (es. rilevamento di HBsAg e anticorpi contro HCV, HIV1, HIV2, CMV ed EBV)
- Condizioni cliniche uguali alle definizioni del protocollo di DLT
- - Partecipazione a qualsiasi studio sperimentale sui farmaci entro 30 giorni prima dell'inizio del trattamento
- Pazienti di sesso maschile o di sesso femminile in pre-menopausa che non sono in grado di praticare un metodo contraccettivo approvato dal punto di vista medico durante lo studio e il periodo di 3 mesi successivo (tutti i pazienti potenzialmente fertili)
- Donne in gravidanza o allattamento
- Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, esporrebbe il soggetto a un rischio eccessivo o interferirebbe con i risultati dello studio (ad es. aumento dei rischi medici a causa di organi non maligni o malattie sistemiche o effetti secondari del cancro)
- Anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti della stessa classe chimica (dacarbazina, temozolomide) di TriN 2755 o qualsiasi eccipiente di IMP
- Handicap mentale o incapacità legale
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Non randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Somministrazione una volta al mese di TRIN2755
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Nel programma di trattamento A (Gruppo A), la dose iniziale pianificata da studiare è di 25 mg di TriN 2755 somministrata una volta seguita da un periodo di recupero di 4 settimane.
I pazienti successivi possono essere inclusi solo a un nuovo livello di dose quando la revisione della sicurezza di tutti i pazienti inclusi al livello(i) di dose precedente al giorno 28 dopo l'infusione (fine del ciclo 1) non indica una tossicità rilevante.
Nel programma di trattamento B (Gruppo B), la dose iniziale da studiare è di 800 mg, somministrata una volta ogni 7 giorni in un ciclo di 4 settimane.
I pazienti successivi possono essere inclusi solo a un nuovo livello di dose quando la revisione della sicurezza di tutti i pazienti inclusi al/i livello/i di dose precedente al Giorno 28 dopo l'inizio della prima infusione (fine del Ciclo 1) non indica una tossicità rilevante.
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Sperimentale: Somministrazione una volta alla settimana di TRIN2755
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Nel programma di trattamento A (Gruppo A), la dose iniziale pianificata da studiare è di 25 mg di TriN 2755 somministrata una volta seguita da un periodo di recupero di 4 settimane.
I pazienti successivi possono essere inclusi solo a un nuovo livello di dose quando la revisione della sicurezza di tutti i pazienti inclusi al livello(i) di dose precedente al giorno 28 dopo l'infusione (fine del ciclo 1) non indica una tossicità rilevante.
Nel programma di trattamento B (Gruppo B), la dose iniziale da studiare è di 800 mg, somministrata una volta ogni 7 giorni in un ciclo di 4 settimane.
I pazienti successivi possono essere inclusi solo a un nuovo livello di dose quando la revisione della sicurezza di tutti i pazienti inclusi al/i livello/i di dose precedente al Giorno 28 dopo l'inizio della prima infusione (fine del Ciclo 1) non indica una tossicità rilevante.
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Lasso di tempo |
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Numero di partecipanti con eventi avversi come misura di sicurezza e tollerabilità
Lasso di tempo: al basale e all'inizio di ogni ciclo
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al basale e all'inizio di ogni ciclo
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Sopravvivenza libera da progressione (PFS)
Lasso di tempo: 3 anni
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3 anni
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Tasso di risposta obiettiva (ORR); Criteri RECIST v1.0
Lasso di tempo: 3 anni
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3 anni
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Sopravvivenza globale (OS) entro 12 mesi dalla prima infusione di TriN 2755
Lasso di tempo: 12 mesi
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12 mesi
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Farmacocinetica di TRIN2755 e dei suoi metaboliti
Lasso di tempo: 4 settimane
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TriN 2755 e una selezione di presunti metaboliti in campioni di plasma e urina saranno analizzati utilizzando una procedura di cromatografia liquida ad alta prestazione in fase inversa (RV-HPLC) convalidata con rilevamento spettrometrico di massa (MS) ad es.
area sotto curva (AUC) , Concentrazione massima (Cmax)
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4 settimane
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Concentrazione degli addotti metilici del DNA nei leucociti e nelle urine, analisi delle rotture del filamento del DNA
Lasso di tempo: 4 settimane
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4 settimane
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: Max E Scheulen, PHD MD, Department of Internal Medicine West German Cancer Centre University Hospital Essen Essen, Germany
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio
Completamento primario (Anticipato)
Completamento dello studio (Anticipato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Stima)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Stima)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- TRIN2755-I-01
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