Studie eskalace dávky TriN2755 u pokročilých solidních nádorů a sarkomů
Fáze I studie eskalace dávky o snášenlivosti a aktivitě TriN 2755 u pacientů s pokročilými solidními nádory a sarkomy za použití dvou různých režimů dávkování
Přehled studie
Detailní popis
Klasická chemoterapeutická činidla zahrnují třídu alkylačních činidel s kovalentní modifikací biopolymerů a zejména bází DNA jako navrhovaný mechanismus cytotoxického účinku. Bifunkční alkylační činidla, která poskytují meziřetězcové nebo vnitrořetězcové zesítění, zahrnují dusíkaté yperity, mitomycin C a komplexy platiny. Naproti tomu monofunkční alkylační činidla působí reakcí s jednotlivými elektrony bohatými místy v bázích řetězců DNA. Nejvýznamnější třídou druhé skupiny je triazen, který je založen na chemii bohaté na dusík. Obecně se uznává, že triazeny po metabolické aktivaci prostřednictvím N demethylace poskytují vysoce reaktivní karbokationty, které se kovalentně vážou na biopolymery. Nový triazen TriN 2755 se liší od ostatních triazenů svými fyzikálně-chemickými vlastnostmi, jako je vysoká hydrofilita a fotostabilita, a zejména svou silnou, na dávce závislou protinádorovou aktivitou u širokého spektra rakovin včetně nádorů rezistentních na dakarbazin, kde jsou stále možnosti léčby metastatického onemocnění. nejsou uspokojivé a existují lékařské potřeby.
Toto je otevřená dvoucentrická studie bezpečnosti, aktivity a farmakokinetiky TriN 2755 s paralelními skupinami podávanými ve zvyšujících se dávkách ve formě intravenózních infuzí podávaných po dobu 4 hodin. Studie je rozdělena do dvou částí: část I fáze eskalace dávky a část II fáze prodloužení.
Část I studie (fáze eskalace dávky):
V první části studie budou paralelně zkoumány dva léčebné režimy:
Léčebný plán A: Studovaný lék bude podáván infuzí jednou za 28 dní ve 4týdenním cyklu (skupina A) Léčebný plán B: Studovaný lék bude podáván jednou za 7 dní ve 4týdenním cyklu (skupina B)
V léčebném schématu A (skupina A) je plánovaná počáteční dávka, která má být prozkoumána, 25 mg TriN 2755 podaná jednou, po níž následuje období zotavení v délce 4 týdnů. Následující pacienti mohou být zařazeni do nové úrovně dávky pouze v případě, že přehled bezpečnosti od všech pacientů zařazených do předchozí úrovně dávky (dávek) v den 28 po infuzi (konec cyklu 1) neukazuje relevantní toxicitu.
V léčebném schématu B (skupina B) je plánovaná počáteční dávka, která má být zkoumána, 800 mg podávaná jednou za 7 dní ve 4týdenním cyklu. Následující pacienti mohou být zařazeni do nové úrovně dávky pouze v případě, že hodnocení bezpečnosti od všech pacientů zařazených do předchozí úrovně dávky (dávek) v den 28 po zahájení první infuze (konec cyklu 1) neukazuje relevantní toxicitu.
Vzorky plazmy pro hodnocení farmakokinetiky TriN 2755 se odebírají v předem definovaných rozpisech po prvním podání v každé dávkové hladině a před dávkou a v očekávaných vrcholových časech během následujících podání pouze v rámci prvního léčebného cyklu (skupina B). Vzorky moči se odebírají během 24 hodin po prvním podání při každé úrovni dávky pouze v rámci prvního léčebného cyklu.
Jakmile je dosaženo MTD, jsou dvě rozšířené kohorty pacientů léčeny maximální doporučenou dávkou (MRD), což je jedna úroveň dávky pod MTD nebo nižšími úrovněmi dávek, pokud je to indikováno. Tato druhá část studie (rozšíření) umožňuje zařazení přibližně dalších 9 pacientů na léčebné schéma ve zvolené dávce, aby bylo možné lépe posoudit bezpečnost a možnou protinádorovou aktivitu TriN 2755. O přesném počtu pacientů, kteří mají být do této rozšířené fáze zařazeni, rozhoduje Monitorovací rada. Pacienti jsou léčeni dávkou nebo blízkou plánované dávce fáze II, aniž by se studie nadměrně rozšiřovala nebo prodlužovala.
Typ studie
Zápis (Očekávaný)
Fáze
- Fáze 1
Kontakty a umístění
Studijní kontakt
- Jméno: Max E. Scheulen, PhD/MD
- Telefonní číslo: 3152 +49 201 723
- E-mail: cordula.derks@uk-essen.de
Studijní místa
-
-
-
Essen, Německo, 45122
- Nábor
- Department of Internal Medicine West German Cancer Centre University Hospital Essen
-
Kontakt:
- Max E Scheulen, PHD/MD
- Telefonní číslo: 3152 +49 201 723
- E-mail: cordula.derks@uk-essen.de
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Max E Scheulen, PHD/MD
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Pacienti mužského nebo ženského pohlaví ve věku > 18 let
- Pacienti s histologicky/cytologicky potvrzenou diagnózou pokročilého solidního nádoru nebo sarkomu, pro který neexistuje léčba s prokázanou účinností nebo která zavedená léčba selhala
- Měřitelné nebo neměřitelné onemocnění podle kritérií RECIST v1.0. Pacienti by měli mít alespoň jednu měřitelnou lézi nebo onemocnění, které je neměřitelné, ale může být jasně vyhodnoceno na odpověď
- Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2
- Předpokládaná délka života minimálně 3 měsíce
- Schopnost porozumět povaze studie a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
- Ochota a schopnost dodržovat protokol studie po dobu trvání studie
Kritéria vyloučení:
- Jakýkoli lymfom nebo jiné hematologické nádory
- Známé mozkové metastázy
- Dřívější anamnéza jiných nádorů, kromě nemelanomového karcinomu kůže nebo in situ karcinomu děložního čípku kurativní excize
- Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů před zahájením léčby
- Rozsáhlá radioterapie do 2 týdnů od zahájení léčby nebo cytotoxická chemoterapie nebo omezená radioterapie do 2 týdnů od zahájení léčby
- Nevyřešená toxicita z předchozí chemoterapie (včetně schválených a experimentálních léků)
- Jakákoli z následujících abnormálních výchozích hematologických hodnot:
- Hb < 10 g/dl,
- WBC < 3,0 x 109/l Neutrofily < 1,5 x 109/l
- Trombocyty < 100 x 109/l
- Jakýkoli z následujících abnormálních výchozích jaterních testů:
- Sérový bilirubin > 1,5 x horní normální hranice, > 3 x v případě nádoru
- ALAT a/nebo AST > 2,5 x horní normální hranice, > 5 x v případě nádoru
- Následující abnormální základní renální funkční test:
- Sérový kreatinin > 1,5 mg/dl
- Clearance kreatininu < 50 ml/min
- Všechny klinicky relevantní kardiovaskulární abnormality (tj. infarkt myokardu během předchozích 6 měsíců, srdeční arytmie vyžadující léky, nekontrolovaná hypertenze, abnormální srdeční funkce (* třída II klasifikace NYHA), srdeční selhání nebo nekompenzované aktivní srdeční onemocnění (* třída II klasifikace NYHA)
- Neurologické: symptomatická motorická nebo senzorická neurotoxicita 2. stupně NCI CTC
- Primární nádor spojený se symptomy souvisejícími s centrálním nervovým systémem, které narušují informovaný souhlas nebo studii
- Psychiatrické postižení, záchvaty nebo poruchy centrálního nervového systému v anamnéze, které zkoušející považuje za klinicky významné a mohly by narušit informovaný souhlas nebo adekvátní sledování
- Velké výrony tekutin (např. ascites, pleurální výpotek) nebo klinicky relevantní ztráta krve
- Intersticiální pneumonie nebo plicní fibróza
- Anamnéza nebo přítomnost trombóz nebo poruch srážlivosti
- Souběžná medikace pro nevitální indikace se známým hepatotoxickým nebo nefrotoxickým potenciálem (např. aminoglykosidová antibiotika)
- Závažné (3.–4. stupeň) nekontrolované interkurentní infekce
- Jakákoli anamnéza zneužívání alkoholu nebo drogové závislosti
- Pozitivní výsledky virových sérologických testů (tj. detekce HBsAg a protilátek proti HCV, HIV1, HIV2, CMV a EBV)
- Klinické stavy shodné s protokolovými definicemi DLT
- Účast na jakékoli výzkumné lékové studii během 30 dnů před zahájením léčby
- Pacienti mužského pohlaví nebo ženy před menopauzou, kteří nejsou schopni používat lékařsky schválenou metodu antikoncepce během studie a 3měsíčního období po ní (všichni pacienti potenciálně fertilní)
- Těhotné nebo kojící ženy
- Jakýkoli stav, který by podle úsudku zkoušejícího vystavil subjektu nepřiměřenému riziku nebo narušil výsledky studie (např. zvýšená zdravotní rizika v důsledku nezhoubného orgánového nebo systémového onemocnění nebo sekundárních účinků rakoviny)
- Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám stejné chemické třídy (dakarbazin, temozolomid) jako TriN 2755 nebo jakékoli pomocné látky IMP
- Mentální handicap nebo právní nezpůsobilost
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Nerandomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Správa TRIN2755 jednou měsíčně
|
V léčebném schématu A (skupina A) je plánovaná počáteční dávka, která má být prozkoumána, 25 mg TriN 2755 podaná jednou, po níž následuje období zotavení v délce 4 týdnů.
Následující pacienti mohou být zařazeni do nové úrovně dávky pouze v případě, že přehled bezpečnosti od všech pacientů zařazených do předchozí úrovně dávky (dávek) v den 28 po infuzi (konec cyklu 1) neukazuje relevantní toxicitu.
V léčebném schématu B (skupina B) je počáteční dávka, která má být zkoumána, 800 mg podávaná jednou za 7 dní ve 4týdenním cyklu.
Následující pacienti mohou být zařazeni do nové úrovně dávky pouze v případě, že hodnocení bezpečnosti od všech pacientů zařazených do předchozí úrovně dávky (dávek) v den 28 po zahájení první infuze (konec cyklu 1) neukazuje relevantní toxicitu.
|
|
Experimentální: Jednou týdně podávání TRIN2755
|
V léčebném schématu A (skupina A) je plánovaná počáteční dávka, která má být prozkoumána, 25 mg TriN 2755 podaná jednou, po níž následuje období zotavení v délce 4 týdnů.
Následující pacienti mohou být zařazeni do nové úrovně dávky pouze v případě, že přehled bezpečnosti od všech pacientů zařazených do předchozí úrovně dávky (dávek) v den 28 po infuzi (konec cyklu 1) neukazuje relevantní toxicitu.
V léčebném schématu B (skupina B) je počáteční dávka, která má být zkoumána, 800 mg podávaná jednou za 7 dní ve 4týdenním cyklu.
Následující pacienti mohou být zařazeni do nové úrovně dávky pouze v případě, že hodnocení bezpečnosti od všech pacientů zařazených do předchozí úrovně dávky (dávek) v den 28 po zahájení první infuze (konec cyklu 1) neukazuje relevantní toxicitu.
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Časové okno |
|---|---|
|
Počet účastníků s nežádoucími účinky jako měřítko bezpečnosti a snášenlivosti
Časové okno: na začátku a na začátku každého cyklu
|
na začátku a na začátku každého cyklu
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Přežití bez progrese (PFS)
Časové okno: 3 roky
|
3 roky
|
|
|
Míra objektivní odpovědi (ORR); Kritéria RECIST v1.0
Časové okno: 3 roky
|
3 roky
|
|
|
Celkové přežití (OS) do 12 měsíců po první infuzi TriN 2755
Časové okno: 12 měsíců
|
12 měsíců
|
|
|
Farmakokinetika TRIN2755 a jeho metabolitů
Časové okno: 4 týdny
|
TriN 2755 a výběr předpokládaných metabolitů ve vzorcích plazmy a moči budou analyzovány pomocí validovaného postupu vysokoúčinné kapalinové chromatografie s reverzní fází (RV-HPLC) s hmotnostní spektrometrií (MS) detekcí např.
plocha pod křivkou (AUC) , Maximální koncentrace (Cmax)
|
4 týdny
|
|
Koncentrace methyladuktů DNA v leukocytech a moči, analýza zlomů řetězce DNA
Časové okno: 4 týdny
|
4 týdny
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Max E Scheulen, PHD MD, Department of Internal Medicine West German Cancer Centre University Hospital Essen Essen, Germany
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia
Primární dokončení (Očekávaný)
Dokončení studie (Očekávaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Odhad)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Odhad)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- TRIN2755-I-01
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .