Dosiseskalationsstudie von TriN2755 bei fortgeschrittenen soliden Tumoren und Sarkomen
Eine Phase-I-Dosiseskalationsstudie zur Verträglichkeit und Aktivität von TriN 2755 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren und Sarkomen unter Verwendung von zwei verschiedenen Dosierungsschemata
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Klassische Chemotherapeutika umfassen die Klasse der Alkylierungsmittel mit kovalenter Modifikation von Biopolymeren und insbesondere DNA-Basen als vorgeschlagenen Mechanismus der zytotoxischen Wirkung. Bifunktionelle Alkylierungsmittel, die Vernetzungen zwischen oder innerhalb der Stränge ergeben, umfassen Stickstofflost, Mitomycin C und Platinkomplexe. Im Gegensatz dazu wirken monofunktionelle Alkylierungsmittel, indem sie mit einzelnen elektronenreichen Stellen in Basen von DNA-Strängen reagieren. Die prominenteste Klasse der letzteren Gruppe ist das Triazen, das auf stickstoffreicher Chemie basiert. Es ist allgemein anerkannt, dass Triazene nach metabolischer Aktivierung durch N-Demethylierung hochreaktive Carbokationen ergeben, die kovalent an Biopolymere binden. Das neuartige Triazen TriN 2755 unterscheidet sich von anderen Triazenen durch seine physikalisch-chemischen Eigenschaften wie hohe Hydrophilie und Photostabilität und insbesondere durch seine starke, dosisabhängige Antitumoraktivität bei einem Spektrum von Krebsarten, einschließlich Dacarbazin-resistenter Tumoren, bei denen es noch Behandlungsoptionen für metastasierende Erkrankungen gibt nicht zufriedenstellend und medizinischer Bedarf besteht.
Dies ist eine Open-Label-, Parallelgruppen-, Zwei-Zentren-, Sicherheits-, Aktivitäts- und Pharmakokinetikstudie von TriN 2755, das in steigenden Dosierungen als intravenöse Infusionen über 4 Stunden verabreicht wird. Die Studie ist in zwei Teile gegliedert: Teil I eine Dosiseskalationsphase und Teil II eine Verlängerungsphase.
Teil I der Studie (Dosis-Eskalationsphase):
Im ersten Teil der Studie werden zwei Behandlungsschemata parallel untersucht:
Behandlungsschema A: Das Studienmedikament wird einmal alle 28 Tage in einem 4-wöchigen Zyklus infundiert (Gruppe A) Behandlungsschema B: Das Studienmedikament wird einmal alle 7 Tage in einem 4-wöchigen Zyklus infundiert (Gruppe B)
Im Behandlungsplan A (Gruppe A) beträgt die zu untersuchende geplante Anfangsdosis 25 mg TriN 2755, einmal verabreicht, gefolgt von einer Erholungsphase von 4 Wochen. Nachfolgende Patienten können nur dann in eine neue Dosisstufe aufgenommen werden, wenn die Sicherheitsüberprüfung aller Patienten, die an Tag 28 nach der Infusion (Ende von Zyklus 1) mit der/den vorherigen Dosisstufe(n) eingeschlossen wurden, keine relevante Toxizität anzeigt.
Im Behandlungsplan B (Gruppe B) beträgt die zu untersuchende geplante Anfangsdosis 800 mg, die einmal alle 7 Tage in einem 4-Wochen-Zyklus verabreicht wird. Nachfolgende Patienten können nur dann in eine neue Dosisstufe aufgenommen werden, wenn die Sicherheitsüberprüfung aller Patienten, die an Tag 28 nach Beginn der ersten Infusion (Ende von Zyklus 1) mit der/den vorherigen Dosisstufe(n) eingeschlossen wurden, keine relevante Toxizität anzeigt.
Plasmaproben zur Bewertung der Pharmakokinetik von TriN 2755 werden nach vordefinierten Zeitplänen nach der ersten Verabreichung in jeder Dosisstufe und vor der Verabreichung sowie zu erwarteten Spitzenzeiten während der nachfolgenden Verabreichungen nur innerhalb des ersten Behandlungszyklus entnommen (Gruppe B). Urinproben werden über 24 Stunden nach der ersten Verabreichung bei jeder Dosisstufe nur innerhalb des ersten Behandlungszyklus gesammelt.
Sobald die MTD erreicht ist, werden zwei erweiterte Kohorten von Patienten mit der maximal empfohlenen Dosis (MRD), die eine Dosisstufe unter der MTD liegt, oder, falls angezeigt, mit niedrigeren Dosisstufen behandelt. Dieser zweite Teil der Studie (Erweiterung) ermöglicht die Aufnahme von ungefähr 9 zusätzlichen Patienten pro Behandlungsschema mit der gewählten Dosis, um die Sicherheit und mögliche Antitumoraktivität von TriN 2755 besser beurteilen zu können. Die genaue Anzahl der Patienten, die in diese erweiterte Phase aufgenommen werden, wird von einem Monitoring Board festgelegt. Die Patienten werden mit oder nahe der geplanten Phase-II-Dosis behandelt, ohne die Studie übermäßig auszudehnen oder zu verlängern.
Studientyp
Einschreibung (Voraussichtlich)
Phase
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Studienorte
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-
-
Essen, Deutschland, 45122
- Rekrutierung
- Department of Internal Medicine West German Cancer Centre University Hospital Essen
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Kontakt:
- Max E Scheulen, PHD/MD
- Telefonnummer: 3152 +49 201 723
- E-Mail: cordula.derks@uk-essen.de
-
Hauptermittler:
- Max E Scheulen, PHD/MD
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Männliche oder weibliche Patienten im Alter von > 18 Jahren
- Patienten mit einer histologisch/zytologisch gesicherten Diagnose eines fortgeschrittenen soliden Tumors oder Sarkoms, für die es keine Behandlung mit nachgewiesener Wirksamkeit gibt oder eine etablierte(n) Behandlung(en) fehlgeschlagen ist/sind
- Messbare oder nicht messbare Erkrankung gemäß RECIST v1.0-Kriterien. Die Patienten sollten mindestens eine messbare Läsion oder Krankheit haben, die nicht messbar ist, aber eindeutig auf Ansprechen beurteilt werden kann
- Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 oder 2
- Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten
- Fähigkeit, die Art der Studie zu verstehen, und Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen
- Bereitschaft und Fähigkeit, das Studienprotokoll für die Dauer der Studie einzuhalten
Ausschlusskriterien:
- Jedes Lymphom oder andere hämatologische Tumoren
- Bekannte Hirnmetastasen
- Frühere Vorgeschichte anderer Tumoren, außer Nicht-Melanom-Hautkrebs oder In-situ-Zervixkarzinom, kurativ exzidiert
- Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor Behandlungsbeginn
- Umfangreiche Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen nach Behandlungsbeginn oder zytotoxische Chemotherapie oder begrenzte Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen nach Behandlungsbeginn
- Ungelöste Toxizität durch vorherige Chemotherapie (einschließlich zugelassener und experimenteller Medikamente)
- Jeder der folgenden abnormalen hämatologischen Ausgangswerte:
- Hb < 10 g/dl,
- WBC < 3,0 x 109/l Neutrophile < 1,5 x 109/l
- Blutplättchen < 100 x 109/l
- Jeder der folgenden abnormen Leberfunktionstests zu Studienbeginn:
- Serumbilirubin > 1,5 x obere Normgrenze, > 3 x bei Tumor
- ALAT und/oder ASAT > 2,5 x obere Normgrenze, > 5 x, wenn durch Tumor bedingt
- Der folgende abnormale Ausgangs-Nierenfunktionstest:
- Serumkreatinin > 1,5 mg/dl
- Kreatinin-Clearance < 50 ml/min
- Alle klinisch relevanten kardiovaskulären Anomalien (d. h. Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate, medikamentöse Herzrhythmusstörungen, unkontrollierter Bluthochdruck, abnorme Herzfunktion (* Klasse II der NYHA-Klassifikation), Herzinsuffizienz oder nicht kompensierte aktive Herzerkrankung (* Klasse II der NYHA-Klassifikation)
- Neurologische: symptomatische motorische oder sensorische Neurotoxizität Grad 2 NCI CTC
- Primärtumor in Verbindung mit zentralnervösen Symptomen, die die Einverständniserklärung oder die Studie beeinträchtigen
- Vorgeschichte von psychiatrischen Behinderungen, Krampfanfällen oder Störungen des zentralen Nervensystems, die vom Prüfarzt als klinisch signifikant angesehen werden und die Einwilligung nach Aufklärung oder eine angemessene Nachsorge beeinträchtigen könnten
- Größere Flüssigkeitsergüsse (z. Aszites, Pleuraerguss) oder klinisch relevanter Blutverlust
- Interstitielle Pneumonie oder Lungenfibrose
- Vorgeschichte oder Vorhandensein von Thrombosen oder Gerinnungsstörungen
- Begleitmedikation bei nicht vitalen Indikationen mit bekanntem hepatotoxischem oder nephrotoxischem Potenzial (z. B. Aminoglykosid-Antibiotika)
- Schwerwiegende (Grad 3-4) unkontrollierte interkurrente Infektionen
- Jede Vorgeschichte von Alkoholmissbrauch oder Drogenabhängigkeit
- Positive Ergebnisse virusserologischer Tests (d. h. Nachweis von HBsAg und Antikörpern gegen HCV, HIV1, HIV2, CMV und EBV)
- Klinische Zustände entsprechen den Protokolldefinitionen von DLT
- Teilnahme an einer Arzneimittelstudie innerhalb von 30 Tagen vor Beginn der Behandlung
- Männliche oder prämenopausale Patientinnen, die während der Studie und den 3 Monaten danach keine medizinisch zugelassene Verhütungsmethode anwenden können (alle Patientinnen potenziell fruchtbar)
- Schwangere oder stillende Frauen
- Jede Bedingung, die nach Einschätzung des Prüfarztes den Probanden einem unangemessenen Risiko aussetzen oder die Ergebnisse der Studie beeinträchtigen würde (z. erhöhtes medizinisches Risiko aufgrund nicht bösartiger Organ- oder Systemerkrankungen oder Folgewirkungen von Krebs)
- Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen der gleichen chemischen Klasse (Dacarbazin, Temozolomid) wie TriN 2755 oder irgendwelche Hilfsstoffe von IMP zurückzuführen sind
- Geistige Behinderung oder Geschäftsunfähigkeit
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Nicht randomisiert
- Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: Einmal monatliche Gabe von TRIN2755
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Im Behandlungsplan A (Gruppe A) beträgt die zu untersuchende geplante Anfangsdosis 25 mg TriN 2755, einmal verabreicht, gefolgt von einer Erholungsphase von 4 Wochen.
Nachfolgende Patienten können nur dann in eine neue Dosisstufe aufgenommen werden, wenn die Sicherheitsüberprüfung aller Patienten, die an Tag 28 nach der Infusion (Ende von Zyklus 1) mit der/den vorherigen Dosisstufe(n) eingeschlossen wurden, keine relevante Toxizität anzeigt.
Im Behandlungsschema B (Gruppe B) beträgt die zu untersuchende Anfangsdosis 800 mg, die einmal alle 7 Tage in einem 4-Wochen-Zyklus gegeben wird.
Nachfolgende Patienten können nur dann in eine neue Dosisstufe aufgenommen werden, wenn die Sicherheitsüberprüfung aller Patienten, die an Tag 28 nach Beginn der ersten Infusion (Ende von Zyklus 1) mit der/den vorherigen Dosisstufe(n) eingeschlossen wurden, keine relevante Toxizität anzeigt.
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Experimental: Einmal wöchentliche Gabe von TRIN2755
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Im Behandlungsplan A (Gruppe A) beträgt die zu untersuchende geplante Anfangsdosis 25 mg TriN 2755, einmal verabreicht, gefolgt von einer Erholungsphase von 4 Wochen.
Nachfolgende Patienten können nur dann in eine neue Dosisstufe aufgenommen werden, wenn die Sicherheitsüberprüfung aller Patienten, die an Tag 28 nach der Infusion (Ende von Zyklus 1) mit der/den vorherigen Dosisstufe(n) eingeschlossen wurden, keine relevante Toxizität anzeigt.
Im Behandlungsschema B (Gruppe B) beträgt die zu untersuchende Anfangsdosis 800 mg, die einmal alle 7 Tage in einem 4-Wochen-Zyklus gegeben wird.
Nachfolgende Patienten können nur dann in eine neue Dosisstufe aufgenommen werden, wenn die Sicherheitsüberprüfung aller Patienten, die an Tag 28 nach Beginn der ersten Infusion (Ende von Zyklus 1) mit der/den vorherigen Dosisstufe(n) eingeschlossen wurden, keine relevante Toxizität anzeigt.
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Zeitfenster |
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Anzahl der Teilnehmer mit Nebenwirkungen als Maß für Sicherheit und Verträglichkeit
Zeitfenster: zu Studienbeginn und zu Beginn jedes Zyklus
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zu Studienbeginn und zu Beginn jedes Zyklus
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Progressionsfreies Überleben (PFS)
Zeitfenster: 3 Jahre
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3 Jahre
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Objektive Ansprechrate (ORR); RECIST v1.0 Kriterien
Zeitfenster: 3 Jahre
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3 Jahre
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Gesamtüberleben (OS) innerhalb von 12 Monaten nach der ersten Infusion von TriN 2755
Zeitfenster: 12 Monate
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12 Monate
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Pharmakokinetik von TRIN2755 und seinen Metaboliten
Zeitfenster: 4 Wochen
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TriN 2755 und eine Auswahl vermuteter Metaboliten in Plasma- und Urinproben werden mithilfe eines validierten Umkehrphasen-Hochleistungsflüssigkeitschromatographie-Verfahrens (RV-HPLC) mit massenspektrometrischer (MS) Detektion von z.
Fläche unter der Kurve (AUC), Konzentrationsmaximum (Cmax)
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4 Wochen
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Konzentration von DNA-Methyladdukten in Leukozyten und Urin, Analyse von DNA-Strangbrüchen
Zeitfenster: 4 Wochen
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4 Wochen
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Mitarbeiter
Ermittler
- Hauptermittler: Max E Scheulen, PHD MD, Department of Internal Medicine West German Cancer Centre University Hospital Essen Essen, Germany
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn
Primärer Abschluss (Voraussichtlich)
Studienabschluss (Voraussichtlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Schätzen)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Schätzen)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- TRIN2755-I-01
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