Dosisescalatiestudie van TriN2755 bij gevorderde solide tumoren en sarcomen
Een fase I-dosisescalatieonderzoek naar de verdraagbaarheid en activiteit van TriN 2755 bij patiënten met vergevorderde vaste tumoren en sarcomen met behulp van twee verschillende doseringsregimes
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Klassieke chemotherapeutische middelen omvatten de klasse van alkylerende middelen met covalente modificatie van biopolymeren en in het bijzonder DNA-basen, als voorgesteld mechanisme van cytotoxische werking. Bifunctionele alkyleringsmiddelen, die inter- of intrastrengverknopingen opleveren, omvatten stikstofmosterdverbindingen, mitomycine C en platinacomplexen. Monofunctionele alkylerende middelen werken daarentegen door te reageren met enkele elektronenrijke plaatsen in basen van DNA-strengen. De meest prominente klasse van de laatste groep is het triazeen, dat is gebaseerd op stikstofrijke chemie. Het is algemeen aanvaard dat triazenen, na metabolische activering via N-demethylering, zeer reactieve carbokationen opleveren, die covalent binden aan biopolymeren. Het nieuwe triazeen TriN 2755 verschilt van andere triazenen door zijn fysisch-chemische eigenschappen, zoals hoge hydrofiliciteit en fotostabiliteit, en in het bijzonder door zijn krachtige, dosisafhankelijke antitumoractiviteit in een spectrum van kankers, waaronder dacarbazine-resistente tumoren, waar behandelingsopties voor gemetastaseerde ziekte nog steeds beschikbaar zijn. niet bevredigend en er zijn medische behoeften.
Dit is een open-label, parallelle groep, twee centra, veiligheids-, activiteits- en farmacokinetische studie van TriN 2755 gegeven in toenemende dosisniveaus als intraveneuze infusies toegediend gedurende 4 uur. Het onderzoek bestaat uit twee delen: deel I, een dosisescalatiefase, en deel II, een verlengingsfase.
Deel I van het onderzoek (fase dosisescalatie):
In het eerste deel van het onderzoek zullen twee behandelingsschema's parallel worden onderzocht:
Behandelschema A: De onderzoeksmedicatie wordt eenmaal per 28 dagen toegediend in een cyclus van 4 weken (Groep A) Behandelschema B: De onderzoeksmedicatie wordt eenmaal per 7 dagen toegediend in een cyclus van 4 weken (Groep B)
In behandelingsschema A (groep A) is de geplande startdosis die moet worden onderzocht 25 mg TriN 2755 eenmaal gegeven, gevolgd door een herstelperiode van 4 weken. Volgende patiënten kunnen alleen met een nieuw dosisniveau worden opgenomen als de veiligheidsbeoordeling van alle patiënten die op dag 28 na infusie (einde van cyclus 1) met het/de voorgaande dosisniveau(s) waren opgenomen, geen relevante toxiciteit aantoont.
In behandelingsschema B (groep B) is de geplande startdosis die moet worden onderzocht 800 mg, eenmaal per 7 dagen toegediend in een cyclus van 4 weken. Volgende patiënten kunnen alleen worden opgenomen op een nieuw dosisniveau wanneer de veiligheidsbeoordeling van alle patiënten die zijn opgenomen op het (de) voorgaande dosisniveau(s) op dag 28 na de start van de eerste infusie (einde van cyclus 1) geen relevante toxiciteit aangeeft.
Plasmamonsters om de farmacokinetiek van TriN 2755 te evalueren, worden verzameld volgens vooraf gedefinieerde schema's na de eerste toediening op elk dosisniveau en vóór de dosis en op verwachte piekmomenten tijdens de daaropvolgende toedieningen alleen binnen de eerste behandelingscyclus (Groep B). Urinemonsters worden gedurende 24 uur na de eerste toediening op elk dosisniveau alleen binnen de eerste behandelingscyclus verzameld.
Zodra de MTD is bereikt, worden twee uitgebreide patiëntencohorten behandeld met de maximaal aanbevolen dosis (MRD), die één dosisniveau lager is dan de MTD of, indien geïndiceerd, met lagere dosisniveaus. Dit tweede deel van de studie (uitbreiding) maakt het mogelijk om ongeveer 9 extra patiënten per behandelingsschema in te schrijven, in de gekozen dosis, om de veiligheid en mogelijke antitumoractiviteit van TriN 2755 beter te kunnen beoordelen. Het exacte aantal patiënten dat in deze uitgebreide fase wordt ingeschreven, wordt bepaald door een Monitoring Board. De patiënten worden behandeld op of in de buurt van de geplande fase II-dosis, zonder het onderzoek buitensporig uit te breiden of te verlengen.
Studietype
Inschrijving (Verwacht)
Fase
- Fase 1
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
-
Essen, Duitsland, 45122
- Werving
- Department of Internal Medicine West German Cancer Centre University Hospital Essen
-
Contact:
- Max E Scheulen, PHD/MD
- Telefoonnummer: 3152 +49 201 723
- E-mail: cordula.derks@uk-essen.de
-
Hoofdonderzoeker:
- Max E Scheulen, PHD/MD
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Mannelijke of vrouwelijke patiënten ouder dan 18 jaar
- Patiënten met een histologisch/cytologisch bevestigde diagnose van gevorderde solide tumor of sarcoom waarvoor geen bewezen doeltreffende behandeling bestaat of een of meer gevestigde behandelingen hebben gefaald
- Meetbare of niet-meetbare ziekte volgens RECIST v1.0-criteria. Patiënten moeten ten minste één meetbare laesie of ziekte hebben die niet meetbaar is, maar wel duidelijk kan worden beoordeeld op respons
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0, 1 of 2
- Levensverwachting van minimaal 3 maanden
- Vermogen om de aard van het onderzoek te begrijpen en bereidheid om een schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen
- Bereidheid en bekwaamheid om het onderzoeksprotocol voor de duur van het onderzoek na te leven
Uitsluitingscriteria:
- Elk lymfoom of andere hematologische tumoren
- Bekende hersenmetastasen
- Eerdere geschiedenis van andere tumoren, behalve niet-melanoom-huidkanker of in situ cervicaal carcinoom curatief weggesneden
- Grote operatie binnen 4 weken voor aanvang van de behandeling
- Uitgebreide radiotherapie, binnen 2 weken na start van de behandeling, of cytotoxische chemotherapie of beperkte radiotherapie binnen 2 weken na start van de behandeling
- Onopgeloste toxiciteit van eerdere chemotherapie (inclusief goedgekeurde en experimentele medicijnen)
- Een van de volgende abnormale baseline hematologische waarden:
- Hb < 10g/dl,
- WBC < 3,0 x 109/l Neutrofielen < 1,5 x 109/l
- Bloedplaatjes < 100 x 109/l
- Een van de volgende abnormale baseline leverfunctietesten:
- Serumbilirubine > 1,5 x bovengrens normaal, > 3 x indien door tumor
- ALAT en/of ASAT > 2,5 x bovengrens normaal, > 5 x indien door tumor
- De volgende abnormale baseline nierfunctietest:
- Serumcreatinine > 1,5 mg/dl
- Creatinineklaring < 50 ml/min
- Alle klinisch relevante cardiovasculaire afwijkingen (d.w.z. myocardinfarct in de voorafgaande 6 maanden, hartritmestoornissen waarvoor medicatie nodig is, ongecontroleerde hypertensie, abnormale hartfunctie (*klasse II van NYHA-classificatie), hartfalen of niet-gecompenseerde actieve hartaandoening (*klasse II van NYHA-classificatie)
- Neurologisch: symptomatische motorische of sensorische neurotoxiciteit graad 2 NCI CTC
- Primaire tumor geassocieerd met aan het centrale zenuwstelsel gerelateerde symptomen die de geïnformeerde toestemming of het onderzoek verstoren
- Geschiedenis van psychiatrische handicaps, epileptische aanvallen of stoornissen van het centrale zenuwstelsel, die door de onderzoeker als klinisch significant worden beschouwd en die geïnformeerde toestemming of adequate follow-up kunnen verstoren
- Grote vochtophopingen (bijv. ascites, pleurale effusie), of klinisch relevant bloedverlies
- Interstitiële longontsteking of longfibrose
- Voorgeschiedenis of aanwezigheid van trombose of stollingsstoornissen
- Gelijktijdige medicatie voor niet-vitale indicaties met bekend hepatotoxisch of nefrotoxisch potentieel (bijv. aminoglycoside-antibiotica)
- Ernstige (graad 3-4) ongecontroleerde intercurrente infecties
- Elke geschiedenis van alcoholmisbruik of drugsverslaving
- Positieve resultaten van virusserologische tests (d.w.z. detectie van HBsAg en antilichamen tegen HCV, HIV1, HIV2, CMV en EBV)
- Klinische omstandigheden gelijk aan protocoldefinities van DLT
- Deelname aan een geneesmiddelonderzoek binnen 30 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling
- Mannelijke of pre-menopauze vrouwelijke patiënten die niet in staat zijn om een medisch goedgekeurde anticonceptiemethode toe te passen tijdens het onderzoek en de periode van 3 maanden daarna (alle patiënten potentieel vruchtbaar)
- Zwangerschap of borstvoeding vrouwen
- Elke omstandigheid die naar het oordeel van de onderzoeker de proefpersoon een onnodig risico zou geven of de resultaten van het onderzoek zou verstoren (bijv. verhoogde medische risico's als gevolg van niet-kwaadaardige orgaan- of systemische ziekte of secundaire effecten van kanker)
- Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen van dezelfde chemische klasse (dacarbazine, temozolomide) als TriN 2755 of een van de hulpstoffen van IMP
- Geestelijke handicap of juridische onbekwaamheid
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Niet-gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Eenmalige maandelijkse toediening van TRIN2755
|
In behandelingsschema A (groep A) is de geplande startdosis die moet worden onderzocht 25 mg TriN 2755 eenmaal gegeven, gevolgd door een herstelperiode van 4 weken.
Volgende patiënten kunnen alleen met een nieuw dosisniveau worden opgenomen als de veiligheidsbeoordeling van alle patiënten die op dag 28 na infusie (einde van cyclus 1) met het/de voorgaande dosisniveau(s) waren opgenomen, geen relevante toxiciteit aantoont.
In behandelingsschema B (groep B) is de te onderzoeken startdosis 800 mg, eenmaal per 7 dagen toegediend in een cyclus van 4 weken.
Volgende patiënten kunnen alleen worden opgenomen op een nieuw dosisniveau wanneer de veiligheidsbeoordeling van alle patiënten die zijn opgenomen op het (de) voorgaande dosisniveau(s) op dag 28 na de start van de eerste infusie (einde van cyclus 1) geen relevante toxiciteit aangeeft.
|
|
Experimenteel: Eenmaal per week toediening van TRIN2755
|
In behandelingsschema A (groep A) is de geplande startdosis die moet worden onderzocht 25 mg TriN 2755 eenmaal gegeven, gevolgd door een herstelperiode van 4 weken.
Volgende patiënten kunnen alleen met een nieuw dosisniveau worden opgenomen als de veiligheidsbeoordeling van alle patiënten die op dag 28 na infusie (einde van cyclus 1) met het/de voorgaande dosisniveau(s) waren opgenomen, geen relevante toxiciteit aantoont.
In behandelingsschema B (groep B) is de te onderzoeken startdosis 800 mg, eenmaal per 7 dagen toegediend in een cyclus van 4 weken.
Volgende patiënten kunnen alleen worden opgenomen op een nieuw dosisniveau wanneer de veiligheidsbeoordeling van alle patiënten die zijn opgenomen op het (de) voorgaande dosisniveau(s) op dag 28 na de start van de eerste infusie (einde van cyclus 1) geen relevante toxiciteit aangeeft.
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Tijdsspanne |
|---|---|
|
Aantal deelnemers met bijwerkingen als maatstaf voor veiligheid en verdraagbaarheid
Tijdsspanne: bij baseline en aan het begin van elke cyclus
|
bij baseline en aan het begin van elke cyclus
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Progressievrije overleving (PFS)
Tijdsspanne: 3 jaar
|
3 jaar
|
|
|
Objectief responspercentage (ORR); RECIST v1.0-criteria
Tijdsspanne: 3 jaar
|
3 jaar
|
|
|
Totale overleving (OS) binnen 12 maanden na de eerste infusie van TriN 2755
Tijdsspanne: 12 maanden
|
12 maanden
|
|
|
Farmacokinetiek van TRIN2755 en zijn metabolieten
Tijdsspanne: 4 weken
|
TriN 2755 en een selectie van veronderstelde metabolieten in plasma- en urinemonsters zullen worden geanalyseerd met behulp van een gevalideerde Reverse-Phase High Performance Liquid Chromatography (RV-HPLC)-procedure met massaspectrometrische (MS) detectie van b.v.
oppervlakte onder curve (AUC), maximale concentratie (Cmax)
|
4 weken
|
|
Concentratie van DNA-methyladducten in leukocyten en urine, analyse van DNA-strengbreuken
Tijdsspanne: 4 weken
|
4 weken
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Medewerkers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Max E Scheulen, PHD MD, Department of Internal Medicine West German Cancer Centre University Hospital Essen Essen, Germany
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start
Primaire voltooiing (Verwacht)
Studie voltooiing (Verwacht)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Schatting)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Schatting)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- TRIN2755-I-01
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .