Anticorps de lama, diarrhée à rotavirus, enfants

Bref résumé Étude portant sur l'efficacité de l'administration orale d'un fragment d'anticorps VHH dérivé d'anticorps présents dans le lait de lamas et de chameaux via un prototype de produit alimentaire pour réduire la gravité de la diarrhée à rotavirus chez les enfants.

Description détaillée

Introduction Le rotavirus est le principal entéropathogène viral, responsable de 11 à 71 % de tous les épisodes de diarrhée chez les nourrissons et les enfants dans le monde. Dans les pays en développement, le rotavirus est associé à plus de 125 millions d'épisodes de diarrhée chaque année (Cook et al. 1990), entraînant environ 600 000 décès. Elle est responsable de 60 % de tous les épisodes diarrhéiques, de 20 à 60 % des hospitalisations diarrhéiques et de 20 % des décès liés à la diarrhée chez les enfants de moins de 5 ans (Perez-Schael et al. 1997). Aux États-Unis d'Amérique seulement, le rotavirus est associé à 3 % de toutes les hospitalisations d'enfants de moins de 5 ans avec des coûts médicaux et indirects de plus de 1 milliard de dollars US chaque année (Glass et al. 1991). Dans de nombreuses localités, les décès dus aux infections à rotavirus persistent malgré les programmes nationaux visant à encourager l'utilisation de la thérapie de réhydratation orale.

Prise en charge actuelle de la gastro-entérite à rotavirus La prise en charge actuelle de la diarrhée à rotavirus comprend la prévention de la déshydratation ou la prise en charge de la déshydratation par réhydratation orale ou intraveineuse, selon le cas, et la poursuite de l'alimentation. La reprise précoce d'une alimentation normale est encouragée pour améliorer la réparation des muqueuses et minimiser les conséquences nutritionnelles de l'infection. Les enfants des pays en développement pourraient bénéficier d'une supplémentation en zinc, mais son mode d'administration et son rapport coût-efficacité restent à déterminer dans la diarrhée à rotavirus. Aucun traitement spécifique n'est actuellement disponible pour réduire la durée ou la gravité de cette maladie. Par conséquent, la diarrhée induite par le rotavirus, qui est considérée comme une maladie spontanément résolutive, est responsable d'importants décès d'enfants dans les pays en développement (Glass et al. 1996).

Immunisation active contre l'infection à rotavirus La mise au point, l'essai et l'utilisation éventuelle d'un vaccin antirotavirus efficace, sûr et peu coûteux seraient la méthode la plus efficace pour prévenir les maladies graves et les décès dans les pays en développement. Des progrès rapides ont été réalisés et plusieurs vaccins candidats contre le rotavirus ont été développés et testés. Deux vaccins antirotavirus, Rotarix (GlaxoSmithKline Biologicals, Belgique) et RotaTeq (Merck & Co., États-Unis) ont récemment fait leur entrée sur le marché du monde développé. Les deux vaccins semblent être sûrs en ce qui concerne l'intussusception et sont très efficaces pour prévenir les gastro-entérites graves dues à des souches de rotavirus portant principalement le sérotype G1 (Cunliffe & Nakagomi 2005). La confirmation de l'innocuité et de l'efficacité des deux vaccins dans les pays en développement est encore nécessaire. De plus, l'évaluation de la capacité de chaque vaccin à fournir une protection contre une population de plus en plus diversifiée de souches de rotavirus dépendra de la surveillance continue de la souche et du développement de nouveaux vaccins, car les nouveaux sérotypes prédominent dans différentes zones géographiques, ce qui peut ne pas être facile pour les pays en développement. . Il est donc clairement nécessaire de définir des interventions améliorées et rentables dans la prise en charge de la diarrhée à rotavirus jusqu'à ce qu'un vaccin efficace, sûr et peu coûteux, abordable pour les pays en développement, soit disponible.

Immunisation passive contre la diarrhée induite par le rotavirus ; Il y a de bonnes raisons de supposer que l'immunisation passive pourrait être utile dans la prise en charge de la diarrhée à rotavirus humain. Par exemple, l'administration orale d'anticorps neutralisant le rotavirus s'est avérée moduler la diarrhée induite par le rotavirus chez les enfants. Des effets bénéfiques prophylactiques (Barnes et al. 1982) et thérapeutiques (Guarino et al. 1991), en termes de réduction de la durée et de la sévérité des diarrhées à rotavirus, ont également été observés en association avec des préparations d'IgG humaines administrées par voie orale. L'utilisation de la préparation d'anticorps humains est cependant limitée en raison du risque de contamination virale et des coûts élevés de production et de chaîne d'approvisionnement de ce(s) produit(s) et de la très faible biodisponibilité.

Une source alternative d'anticorps, sûre et facile à produire, a ensuite été développée dans le colostrum bovin hyper immunisé en vaccinant des vaches gestantes contre des souches humaines de rotavirus. Cette approche a également été utilisée efficacement pour des bénéfices prophylactiques (Davidsson et al. 1989) et thérapeutiques (Mitra et al. 1995, Sarker et al. 1998) dans la diarrhée à rotavirus chez les enfants hospitalisés. Dans une étude récemment conclue chez des enfants atteints de diarrhée à rotavirus au Bangladesh, nous avons observé un bénéfice modeste de l'administration orale d'immunoglobulines extraites d'œufs de poulet immunisés avec des souches humaines de rotavirus (Sarker et al. 2001).

L'immunisation passive pour la prévention ou le traitement des infections entériques nécessite généralement des quantités relativement importantes d'anticorps, en particulier au niveau des sites muqueux où les anticorps sont rapidement éliminés. Par conséquent, ces modalités, bien que prouvées efficaces, deviennent coûteuses en raison de l'exigence de doses plus importantes d'anticorps. Les autres limitations des anticorps IgG conventionnels incluent leur mauvaise stabilité et leur nature complexe qui limite leur production à grande échelle. Une solution prometteuse à ces problèmes de production d'anticorps à grande échelle est venue, de manière plutôt inattendue, de la nature elle-même - les chameaux et les lamas possèdent un type inhabituel d'anticorps IgG (IgG2 et IgG3) dépourvus de chaînes légères - les anticorps à "chaîne lourde". .

Sélection de fragments d'anticorps à chaîne lourde Chez le lama et le chameau, les anticorps IgG "à chaîne lourde" coexistent avec les IgG "conventionnelles" (IgG1) (Hamers-Casterman et al. 1993). Contrairement aux anticorps conventionnels, les anticorps à chaînes lourdes sont dépourvus de chaînes légères. Par conséquent, le domaine de liaison des anticorps à chaîne lourde consiste uniquement en le domaine variable de la chaîne lourde (VHH) contrairement au domaine de liaison des anticorps conventionnels qui consiste en un domaine variable de la chaîne lourde (VH) et l'un des chaîne légère (VL). Les propriétés biochimiques des fragments d'anticorps VHH de lama sont supérieures aux fragments Fv (VH + VL) des anticorps IgG conventionnels. Bien que les fragments d'anticorps VHH aient une structure de liaison à l'antigène simple avec un seul domaine, ils possèdent une affinité élevée et sont extrêmement thermostables (van der Linden et al., 1999). De plus, ils sont bien exprimés et sécrétés par la levure boulangère Saccharomyces cerevisiae, permettant une production rentable à grande échelle (Frenken et al., 2000). Ce processus fera des fragments VHH un ingrédient abordable pour les produits alimentaires et élargira leur disponibilité à la population générale des pays en développement.

VHH en tant qu'ingrédient alimentaire potentiel De nombreuses personnes dans les pays africains/arabes consomment régulièrement du lait de chamelle. En 1992, il a été observé que le lait de chamelle contient des titres élevés d'anticorps contre le rotavirus (el Agamy et al 1992). Le fragment d'anticorps dans le lot VHH 203027 est un fragment de ces anticorps supposés être présents dans le lait de chamelle/lama. Ainsi, le produit expérimental peut être classé comme ingrédient alimentaire Dès son lancement en 1999, le projet "VHH" d'Unilever avait pour objectif de développer un aliment abordable pour les pays en développement, qui "pourrait aider à réduire le risque d'infections à rotavirus". Ce type d'allégation correspond très bien aux définitions proposées par l'action concertée sur la science des aliments fonctionnels en Europe (FUFOSE) parrainée par l'Union européenne (Diplock et al 1999). La terminologie FUFOSE pour les allégations de « fonction améliorée » (type A) et de « réduction du risque de maladie » (type B) est désormais largement adaptée par de nombreux codes de pratique nationaux et internationaux, y compris le Codex Alimentarius. Il a été spécialement développé dans les années 1990 pour permettre la délimitation entre les aliments fonctionnels et les médicaments. Dans ce contexte, nous voudrions également faire référence au règlement CE n° 258/97 du Parlement européen et du Conseil du 27 janvier 1997 concernant les nouveaux aliments et les nouveaux ingrédients alimentaires et au règlement UE 1924/2006 sur les allégations nutritionnelles et de santé faites pour les aliments. L'efficacité des fragments VHH dans la réduction du risque de développer une diarrhée à rotavirus lorsqu'ils sont fournis sous forme de nourriture sera testée dans un essai supplémentaire. La sécurité de l'application du fragment d'anticorps VHH La sécurité de l'application orale du fragment d'anticorps VHH a été prouvée dans deux études réalisées dans Pays-Bas et Bangladesh, y compris les adultes et les enfants de plus de 6 mois.

Comparaison:

Nous comparerons avec l'effet du fragment d'anticorps VHH contre placebo chez des enfants atteints de diarrhée à rotavirus avérée hospitalisés à l'ICDDR,B. Cette intervention viendra s'ajouter au traitement standard, y compris le traitement de réhydratation orale.