Une étude pour évaluer les effets de l'association de doses répétées de furoate de fluticasone et de GW642444M chez des sujets en bonne santé et chez des sujets présentant une déficience grave.

Critère d'intégration:

Un sujet ne pourra être inclus dans cette étude que si tous les critères suivants s'appliquent :

1. Homme ou femme âgé de 18 à 70 ans inclus, au moment de la signature du consentement éclairé.

2. Un sujet féminin est éligible pour participer si elle est de:

   • Potentiel de non-procréation défini comme les femmes pré-ménopausées avec une ligature des trompes documentée ou une hystérectomie ; ou post-ménopausique définie comme 12 mois d'aménorrhée spontanée [dans les cas douteux, un échantillon de sang contenant simultanément de l'hormone folliculo-stimulante (FSH) > 40 MlU/ml et de l'œstradiol < 40 pg/ml (<140 pmol/L) (sujets sains uniquement) est une confirmation ]. Les femmes sous traitement hormonal substitutif (THS) et dont le statut ménopausique est incertain devront utiliser l'une des méthodes de contraception de la section 8.1 si elles souhaitent poursuivre leur THS pendant l'étude. Sinon, ils doivent interrompre le THS pour permettre la confirmation du statut post-ménopausique avant l'inscription à l'étude. Pour la plupart des formes de THS, au moins 2 à 4 semaines s'écouleront entre l'arrêt du traitement et le prélèvement sanguin ; cet intervalle dépend du type et de la posologie du THS. Après confirmation de leur statut post-ménopausique, elles peuvent reprendre l'utilisation du THS pendant l'étude sans utiliser de méthode contraceptive.
   • Potentiel de procréation et accepte d'utiliser l'une des méthodes de contraception énumérées à la section 8.1 pendant une période de temps appropriée (telle que déterminée par l'étiquette du produit ou l'investigateur) avant le début du dosage afin de minimiser suffisamment le risque de grossesse à ce stade. Les sujets féminins doivent accepter d'utiliser la contraception jusqu'à la fin de la visite de suivi.
3. IMC compris entre 19,0 et 33,0 kg/m^2 (inclus).
4. Capable de donner un consentement éclairé écrit, ce qui inclut le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement.
5. QTcF unique < 450 ms ; ou QTcF < 480 msec chez les sujets avec bloc de branche.

6. Capable d'utiliser de manière satisfaisante l'inhalateur de poudre sèche.

   Sujets sains :

7. En bonne santé tel que déterminé par un médecin responsable et expérimenté, basé sur une évaluation médicale comprenant les antécédents médicaux, un examen physique, des tests de laboratoire et une surveillance cardiaque. Un sujet présentant une anomalie clinique ou des paramètres de laboratoire en dehors de la plage de référence pour la population étudiée ne peut être inclus que si l'investigateur et le moniteur médical GSK conviennent que la découverte est peu susceptible d'introduire des facteurs de risque supplémentaires et n'interférera pas avec les procédures d'étude ou résultat.
8. AST, ALT, phosphatase alcaline et bilirubine ≤ 1,5 x LSN (la bilirubine isolée > 1,5 x LSN est acceptable si la bilirubine est fractionnée et la bilirubine directe < 35 %).

9. Clairance de la créatinine > 80 ml/min calculée par l'équation de Cockcroft-Gault en utilisant la créatinine sérique.

   Sujets atteints d'insuffisance rénale :

10. AST et ALT < 2xLSN ; phosphatase alcaline et bilirubine ≤ 1,5 x LSN (la bilirubine isolée > 1,5 x LSN est acceptable si la bilirubine est fractionnée et la bilirubine directe < 35 %).
11. Clairance de la créatinine < 30 ml/min calculée par l'équation de Cockcroft-Gault en utilisant la créatinine sérique.
12. Les sujets insuffisants rénaux doivent avoir une fonction rénale stable définie comme une différence ≤ 25 % de la clairance de la créatinine évaluée à deux reprises. La fonction rénale sera basée sur la clairance estimée de la créatinine (CLcr) calculée par l'équation de Cockcroft-Gault en utilisant la créatinine sérique obtenue à deux reprises séparées d'au moins 4 semaines au cours des 3 derniers mois (les données historiques sont autorisées pour la première mesure).

Critère d'exclusion:

Un sujet ne sera pas éligible pour être inclus dans cette étude si l'un des critères suivants s'applique :

1. A souffert d'une infection des voies respiratoires inférieures au cours des 4 semaines précédant la visite de dépistage.
2. Pris des corticostéroïdes oraux moins de 8 semaines avant la visite de dépistage.
3. Pris de stéroïdes inhalés, intranasaux ou topiques moins de 4 semaines avant la visite de dépistage.
4. Tout sujet présentant une cirrhose documentée ou des antécédents compatibles avec un diagnostic de cirrhose.
5. Un dépistage positif de drogue / alcool avant l'étude.
6. Un test positif pour les anticorps du VIH.
7. Le sujet a participé à un essai clinique et a reçu un produit expérimental dans la période suivante avant le premier jour d'administration de l'étude en cours : 30 jours, 5 demi-vies ou deux fois la durée de l'effet biologique du produit expérimental ( selon la plus longue).
8. Exposition à plus de quatre nouvelles entités chimiques dans les 12 mois précédant le premier jour de dosage.
9. Utilisation de médicaments néphrotoxiques 4 semaines avant l'administration.
10. Lorsque la participation à l'étude entraînerait un don de sang ou de produits sanguins supérieur à 500 mL sur une période de 56 jours.
11. Femmes enceintes déterminées par un test hCG sérique ou urinaire positif lors du dépistage ou avant l'administration.
12. Femelles en lactation.
13. Le sujet a été traité ou a reçu un diagnostic de dépression dans les six mois suivant le dépistage ou a des antécédents de maladie psychiatrique importante.
14. Refus ou incapacité de suivre les procédures décrites dans le protocole.
15. Le sujet est mentalement ou légalement incapable.
16. Antécédents de sensibilité à l'héparine ou de thrombocytopénie induite par l'héparine.
17. - Sujets ayant des antécédents de tabagisme de> 10 cigarettes par jour ou une utilisation régulière de produits contenant du tabac ou de la nicotine, dans les 6 mois précédant le dépistage.
18. Antécédents d'allergie sévère aux protéines de lait.
19. Tout effet indésirable, y compris l'hypersensibilité immédiate ou retardée à tout bêta2-agoniste, médicament sympathomimétique ou toute corticothérapie intranasale, inhalée ou systémique. Sensibilité connue ou suspectée aux constituants du Novel DPI (c'est-à-dire lactose ou stéarate de magnésium). Antécédents d'allergie médicamenteuse ou autre qui, de l'avis de l'investigateur ou du moniteur médical GSK, contre-indique leur participation.

20. Consommation de vin rouge, d'oranges de Séville, de pamplemousse ou de jus de pamplemousse et/ou de pomelos, d'agrumes exotiques, d'hybrides de pamplemousse ou de jus de fruits à partir de 7 jours avant la première dose du médicament à l'étude.

    Sujets sains :

21. Si, de l'avis du médecin examinateur, une affection cardiovasculaire, rénale, hépatique, pulmonaire, endocrinienne, métabolique, neurologique, hématologique ou gastro-intestinale instable est présente ou toute autre affection médicale que l'investigateur considère comme suffisamment grave pour interférer avec la conduite, la réalisation , ou les résultats de cet essai ou constitue un risque inacceptable pour le sujet.
22. Sujets présentant une condition prédisposante susceptible d'interférer avec l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion de médicaments ou toute chirurgie gastro-intestinale (GI) antérieure (à l'exception de l'appendicectomie ou de la cholécystectomie plus de trois mois avant l'étude) ou condition (y compris pancréatite ou cholécystite aiguë) que l'investigateur considère suffisamment important pour interférer avec la conduite, l'achèvement ou les résultats de cet essai ou constitue un risque inacceptable pour le sujet.
23. Infection des voies urinaires ou de la vessie dans les 4 semaines suivant la première administration prévue du médicament à l'étude.
24. Un résultat positif à l'antigène de surface de l'hépatite B avant l'étude ou un résultat positif aux anticorps de l'hépatite C dans les 3 mois suivant le dépistage
25. Antécédents actuels ou chroniques de maladie hépatique, ou anomalies hépatiques ou biliaires connues (à l'exception du syndrome de Gilbert ou des calculs biliaires asymptomatiques).

26. Antécédents de consommation régulière d'alcool dans les 6 mois suivant l'étude définis comme :

    • Une consommation hebdomadaire moyenne de >21 unités pour les hommes ou >14 unités pour les femmes. Une unité équivaut à 8 g d'alcool : une demi-pinte (~240 ml) de bière, 1 verre (125 ml) de vin ou 1 mesure (25 ml) de spiritueux.

27. Hémoglobine ou hématocrite en dessous de la plage de référence lors du dépistage.

28. Utilisation de médicaments sur ordonnance ou en vente libre, y compris des vitamines, des suppléments à base de plantes et diététiques (y compris le millepertuis) dans les 7 jours (ou 14 jours si le médicament est un inhibiteur enzymatique potentiel) ou 5 demi-vies (selon la plus longue) avant la première dose du médicament à l'étude, sauf si, de l'avis de l'investigateur et du moniteur médical GSK, le médicament n'interférera pas avec les procédures de l'étude ou ne compromettra pas la sécurité du sujet.

    Sujets atteints d'insuffisance rénale :

29. Espérance de vie inférieure à 3 mois.
30. Hémoglobine inférieure à 8,5 g/dL.
31. Sujets sous traitement d'hémodialyse.
32. Sujets qui, au cours des six derniers mois, ont eu des antécédents de toxicomanie ou d'alcoolisme importants.
33. Sujets qui doivent prendre des médicaments concomitants, prescrits ou en vente libre, qui peuvent, de l'avis de l'investigateur, interférer de quelque manière que ce soit avec la procédure de l'étude ou poser un problème de sécurité (voir la section 9 pour la liste des médicaments concomitants autorisés) . En particulier les sujets prenant des médicaments qui inhibent significativement P450 CYP3A4 (par ex. kétaconazole) ne doit pas être inclus dans cette étude.
34. Si, de l'avis d'un médecin examinateur, une affection cardiovasculaire, pulmonaire ou hépatique instable est présente, ou toute autre affection médicale que l'investigateur considère comme suffisamment grave pour interférer avec la conduite, l'achèvement ou les résultats de cet essai ou constitue un risque inacceptable pour le sujet.