Eine Studie zur Bewertung der Auswirkungen wiederholter Dosen der Kombination von Fluticasonfuroat und GW642444M bei gesunden Probanden und bei Probanden mit schwerer Beeinträchtigung.

Einschlusskriterien:

Ein Proband kann nur dann in diese Studie aufgenommen werden, wenn alle folgenden Kriterien zutreffen:

1. Männer oder Frauen im Alter zwischen 18 und 70 Jahren zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.

2. Eine weibliche Probandin ist zur Teilnahme berechtigt, wenn sie:

   • Nicht gebärfähiges Potenzial, definiert als Frauen vor der Menopause mit dokumentierter Tubenligatur oder Hysterektomie; oder postmenopausal definiert als 12 Monate spontane Amenorrhoe [in fraglichen Fällen ist eine Blutprobe mit gleichzeitigem follikelstimulierendem Hormon (FSH) > 40 MlU/ml und Östradiol < 40 pg/ml (< 140 pmol/L) (nur gesunde Probanden) bestätigend ]. Frauen, die eine Hormonersatztherapie (HRT) erhalten und deren Menopausenstatus zweifelhaft ist, müssen eine der Verhütungsmethoden in Abschnitt 8.1 anwenden, wenn sie ihre HRT während der Studie fortsetzen möchten. Andernfalls müssen sie die HRT abbrechen, um vor der Studieneinschreibung eine Bestätigung des postmenopausalen Status zu ermöglichen. Bei den meisten Formen der HRT vergehen zwischen dem Absetzen der Therapie und der Blutentnahme mindestens 2–4 Wochen; Dieses Intervall hängt von der Art und Dosierung der HRT ab. Nach Bestätigung ihres postmenopausalen Status können sie die HRT während der Studie ohne Anwendung einer Verhütungsmethode wieder anwenden.
   • Sie sind im gebärfähigen Alter und erklären sich damit einverstanden, eine der in Abschnitt 8.1 aufgeführten Verhütungsmethoden über einen angemessenen Zeitraum (wie durch das Produktetikett oder den Prüfer festgelegt) vor Beginn der Dosierung anzuwenden, um das Risiko einer Schwangerschaft zu diesem Zeitpunkt ausreichend zu minimieren. Weibliche Probanden müssen der Anwendung von Verhütungsmitteln bis zum Abschluss des Nachuntersuchungsbesuchs zustimmen.
3. BMI im Bereich von 19,0 - 33,0 kg/m^2 (einschließlich).
4. Kann eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben, die die Einhaltung der im Einverständnisformular aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen einschließt.
5. Einzelnes QTcF < 450 ms; oder QTcF < 480 ms bei Probanden mit Bündelzweigblock.

6. Kann den Trockenpulverinhalator zufriedenstellend verwenden.

   Gesunde Probanden:

7. Gesund, wie von einem verantwortungsbewussten und erfahrenen Arzt auf der Grundlage einer medizinischen Untersuchung einschließlich Anamnese, körperlicher Untersuchung, Labortests und Herzüberwachung festgestellt. Ein Proband mit einer klinischen Anomalie oder Laborparametern außerhalb des Referenzbereichs für die untersuchte Population darf nur dann eingeschlossen werden, wenn der Prüfer und der medizinische GSK-Monitor übereinstimmen, dass der Befund wahrscheinlich keine zusätzlichen Risikofaktoren mit sich bringt und die Studienabläufe nicht beeinträchtigt Ergebnis.
8. AST, ALT, alkalische Phosphatase und Bilirubin ≤ 1,5xULN (isoliertes Bilirubin >1,5xULN ist akzeptabel, wenn Bilirubin fraktioniert ist und direktes Bilirubin <35 %).

9. Kreatinin-Clearance > 80 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Gleichung unter Verwendung von Serumkreatinin.

   Personen mit eingeschränkter Nierenfunktion:

10. AST und ALT < 2xULN; alkalische Phosphatase und Bilirubin ≤ 1,5xULN (isoliertes Bilirubin >1,5xULN ist akzeptabel, wenn Bilirubin fraktioniert ist und direktes Bilirubin <35 %).
11. Kreatinin-Clearance < 30 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Gleichung unter Verwendung von Serumkreatinin.
12. Patienten mit Niereninsuffizienz müssen eine stabile Nierenfunktion haben, definiert als ≤ 25 % Unterschied in der Kreatinin-Clearance, gemessen bei zwei Gelegenheiten. Die Nierenfunktion basiert auf der geschätzten Kreatinin-Clearance (CLcr), die anhand der Cockcroft-Gault-Gleichung unter Verwendung von Serumkreatinin berechnet wird, das bei zwei Gelegenheiten im Abstand von mindestens 4 Wochen innerhalb der letzten 3 Monate ermittelt wurde (für die erste Messung sind historische Daten zulässig).

Ausschlusskriterien:

Ein Proband kann nicht in diese Studie aufgenommen werden, wenn eines der folgenden Kriterien zutrifft:

1. Hatte in den 4 Wochen vor dem Screening-Besuch eine Infektion der unteren Atemwege.
2. Einnahme oraler Kortikosteroide weniger als 8 Wochen vor dem Screening-Besuch.
3. Weniger als 4 Wochen vor dem Screening-Besuch werden inhalative, intranasale oder topische Steroide eingenommen.
4. Jeder Proband mit entweder dokumentierter Zirrhose oder einer Vorgeschichte, die mit der Diagnose einer Zirrhose übereinstimmt.
5. Ein positives Drogen-/Alkohol-Screening vor der Studie.
6. Ein positiver Test auf HIV-Antikörper.
7. Der Proband hat an einer klinischen Studie teilgenommen und innerhalb des folgenden Zeitraums vor dem ersten Dosierungstag in der aktuellen Studie ein Prüfpräparat erhalten: 30 Tage, 5 Halbwertszeiten oder die doppelte Dauer der biologischen Wirkung des Prüfpräparats ( was auch immer länger ist).
8. Exposition gegenüber mehr als vier neuen chemischen Stoffen innerhalb von 12 Monaten vor dem ersten Dosierungstag.
9. Einnahme nephrotoxischer Medikamente 4 Wochen vor der Einnahme.
10. Wenn die Teilnahme an der Studie innerhalb eines Zeitraums von 56 Tagen zu einer Spende von mehr als 500 ml Blut oder Blutprodukten führen würde.
11. Schwangere Frauen, bestimmt durch positiven Serum- oder Urin-hCG-Test beim Screening oder vor der Dosierung.
12. Stillende Weibchen.
13. Der Proband wurde innerhalb von sechs Monaten nach dem Screening wegen einer Depression behandelt oder diagnostiziert oder hatte in der Vorgeschichte eine schwere psychiatrische Erkrankung.
14. Unwilligkeit oder Unfähigkeit, die im Protokoll beschriebenen Verfahren zu befolgen.
15. Das Subjekt ist geistig oder geschäftsunfähig.
16. Vorgeschichte einer Empfindlichkeit gegenüber Heparin oder Heparin-induzierter Thrombozytopenie.
17. Probanden mit einer Rauchergeschichte von mehr als 10 Zigaretten pro Tag oder regelmäßigem Konsum tabak- oder nikotinhaltiger Produkte innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening.
18. Vorgeschichte einer schweren Milcheiweißallergie.
19. Jede unerwünschte Reaktion, einschließlich sofortiger oder verzögerter Überempfindlichkeit gegen Beta2-Agonisten, Sympathomimetika oder intranasale, inhalative oder systemische Kortikosteroidtherapie. Bekannte oder vermutete Überempfindlichkeit gegenüber den Bestandteilen des neuartigen DPI (z. B. Laktose oder Magnesiumstearat). Vorgeschichte von Arzneimittel- oder anderen Allergien, die nach Ansicht des Prüfarztes oder des GSK Medical Monitor eine Kontraindikation für ihre Teilnahme darstellen.

20. Konsum von Rotwein, Sevilla-Orangen, Grapefruit oder Grapefruitsaft und/oder Pummelos, exotischen Zitrusfrüchten, Grapefruithybriden oder Fruchtsäften ab 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikation.

    Gesunde Probanden:

21. Wenn nach Ansicht des untersuchenden Arztes eine instabile kardiovaskuläre, renale, hepatische, pulmonale, endokrine, metabolische, neurologische, hämatologische oder gastrointestinale Erkrankung vorliegt oder eine andere medizinische Erkrankung vorliegt, die der Prüfer als ausreichend schwerwiegend erachtet, um das Verhalten zu beeinträchtigen, Abschluss oder Ergebnisse dieser Studie oder stellt ein inakzeptables Risiko für den Probanden dar.
22. Probanden mit einer prädisponierenden Erkrankung, die die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung von Arzneimitteln oder einer früheren gastrointestinalen Operation (außer Appendektomie oder Cholezystektomie mehr als drei Monate vor der Studie) oder einer Erkrankung (einschließlich Pankreatitis oder akuter Cholezystitis) beeinträchtigen könnte. die der Prüfer als ausreichend bedeutsam erachtet, um die Durchführung, den Abschluss oder die Ergebnisse dieser Studie zu beeinträchtigen, oder die ein inakzeptables Risiko für den Probanden darstellt.
23. Harnwegs- oder Blaseninfektion innerhalb von 4 Wochen nach der ersten geplanten Verabreichung des Studienmedikaments.
24. Ein positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder ein positiver Hepatitis-C-Antikörper vor der Studie innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening
25. Aktuelle oder chronische Vorgeschichte einer Lebererkrankung oder bekannte Leber- oder Gallenanomalien (mit Ausnahme des Gilbert-Syndroms oder asymptomatischer Gallensteine).

26. Vorgeschichte regelmäßigen Alkoholkonsums innerhalb von 6 Monaten nach der Studie, definiert als:

    • Eine durchschnittliche wöchentliche Einnahme von >21 Einheiten für Männer oder >14 Einheiten für Frauen. Eine Einheit entspricht 8 g Alkohol: ein halbes Pint (~240 ml) Bier, 1 Glas (125 ml) Wein oder 1 Maß (25 ml) Spirituosen.

27. Hämoglobin oder Hämatokrit liegen beim Screening unter dem Referenzbereich.

28. Einnahme von verschreibungspflichtigen oder nicht verschreibungspflichtigen Arzneimitteln, einschließlich Vitaminen, Kräutern und Nahrungsergänzungsmitteln (einschließlich Johanniskraut) innerhalb von 7 Tagen (oder 14 Tagen, wenn das Arzneimittel ein potenzieller Enzymhemmer ist) oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) zuvor die erste Dosis der Studienmedikation, es sei denn, nach Meinung des Prüfarztes und des GSK Medical Monitor beeinträchtigt das Medikament nicht die Studienabläufe oder beeinträchtigt die Sicherheit des Probanden.

    Personen mit eingeschränkter Nierenfunktion:

29. Lebenserwartung weniger als 3 Monate.
30. Hämoglobin weniger als 8,5 g/dl.
31. Themen zur Hämodialysebehandlung.
32. Probanden, die in den letzten sechs Monaten in der Vergangenheit erheblichen Drogen- oder Alkoholmissbrauch hatten.
33. Probanden, die gleichzeitig verschriebene oder rezeptfreie Medikamente einnehmen müssen, die nach Ansicht des Prüfarztes den Studienablauf in irgendeiner Weise beeinträchtigen oder ein Sicherheitsrisiko darstellen könnten (siehe Abschnitt 9 für die Liste der zulässigen gleichzeitigen Medikamente). . Insbesondere Personen, die Medikamente einnehmen, die P450 CYP3A4 signifikant hemmen (z. B. Ketaconazol) darf nicht in diese Studie einbezogen werden.
34. Wenn nach Ansicht eines untersuchenden Arztes eine instabile Herz-Kreislauf-, Lungen- oder Lebererkrankung vorliegt oder eine andere medizinische Erkrankung vorliegt, die der Prüfer als ausreichend schwerwiegend ansieht, um die Durchführung, den Abschluss oder die Ergebnisse dieser Studie zu beeinträchtigen, oder die ein inakzeptables Risiko für die Studie darstellt Thema.