Uno studio per valutare gli effetti della combinazione di dosi ripetute di fluticasone furoato e GW642444M in soggetti sani e in soggetti con disabilità grave.

Criterio di inclusione:

Un soggetto sarà idoneo per l'inclusione in questo studio solo se si applicano tutti i seguenti criteri:

1. Maschio o femmina di età compresa tra i 18 e i 70 anni compresi, al momento della sottoscrizione del consenso informato.

2. Un soggetto di sesso femminile è idoneo a partecipare se è di:

   • Potenziale non fertile definito come donne in pre-menopausa con legatura delle tube o isterectomia documentate; o postmenopausale definita come 12 mesi di amenorrea spontanea [in casi dubbi un campione di sangue con ormone follicolo-stimolante (FSH) > 40 MlU/ml ed estradiolo < 40 pg/ml (<140 pmol/L) (solo soggetti sani) è confermativo ]. Le donne in terapia ormonale sostitutiva (HRT) e il cui stato di menopausa è in dubbio dovranno utilizzare uno dei metodi contraccettivi nella Sezione 8.1 se desiderano continuare la terapia ormonale sostitutiva durante lo studio. In caso contrario, devono interrompere la terapia ormonale sostitutiva per consentire la conferma dello stato post-menopausale prima dell'arruolamento nello studio. Per la maggior parte delle forme di TOS, intercorrono almeno 2-4 settimane tra la cessazione della terapia e il prelievo di sangue; questo intervallo dipende dal tipo e dal dosaggio della TOS. Dopo la conferma del loro stato post-menopausa, possono riprendere l'uso della TOS durante lo studio senza l'uso di un metodo contraccettivo.
   • Potenziale fertile e accetta di utilizzare uno dei metodi contraccettivi elencati nella Sezione 8.1 per un periodo di tempo appropriato (come determinato dall'etichetta del prodotto o dallo sperimentatore) prima dell'inizio della somministrazione per ridurre sufficientemente al minimo il rischio di gravidanza a quel punto. I soggetti di sesso femminile devono accettare di utilizzare la contraccezione fino al completamento della visita di follow-up.
3. BMI compreso tra 19,0 e 33,0 kg/m^2 (incluso).
4. In grado di fornire il consenso informato scritto, che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso.
5. Singolo QTcF < 450 msec; o QTcF < 480 msec in soggetti con blocco di branca.

6. In grado di utilizzare in modo soddisfacente l'inalatore di polvere secca.

   Soggetti sani:

7. Sano come determinato da un medico responsabile ed esperto, sulla base di una valutazione medica che include anamnesi, esame fisico, test di laboratorio e monitoraggio cardiaco. Un soggetto con un'anomalia clinica o parametri di laboratorio al di fuori dell'intervallo di riferimento per la popolazione studiata può essere incluso solo se lo sperimentatore e il monitor medico di GSK concordano sul fatto che è improbabile che il risultato introduca ulteriori fattori di rischio e non interferisca con le procedure dello studio o risultato.
8. AST, ALT, fosfatasi alcalina e bilirubina ≤ 1,5xULN (la bilirubina isolata >1,5xULN è accettabile se la bilirubina è frazionata e la bilirubina diretta <35%).

9. Clearance della creatinina > 80 ml/min calcolata dall'equazione di Cockcroft-Gault utilizzando la creatinina sierica.

   Soggetti con compromissione renale:

10. AST e ALT < 2xULN; fosfatasi alcalina e bilirubina ≤ 1,5xULN (la bilirubina isolata >1,5xULN è accettabile se la bilirubina è frazionata e la bilirubina diretta <35%).
11. Clearance della creatinina < 30 ml/min calcolata dall'equazione di Cockcroft-Gault utilizzando la creatinina sierica.
12. I soggetti con insufficienza renale devono avere una funzione renale stabile definita come differenza ≤ 25% nella clearance della creatinina valutata in due occasioni. La funzione renale si baserà sulla clearance stimata della creatinina (CLcr) calcolata dall'equazione di Cockcroft-Gault utilizzando la creatinina sierica ottenuta in due occasioni separate da almeno 4 settimane negli ultimi 3 mesi (i dati storici sono consentiti per la prima misurazione).

Criteri di esclusione:

Un soggetto non sarà idoneo per l'inclusione in questo studio se si applica uno dei seguenti criteri:

1. Ha subito un'infezione del tratto respiratorio inferiore nelle 4 settimane precedenti la visita di screening.
2. Assunzione di corticosteroidi orali meno di 8 settimane prima della visita di screening.
3. Assunzione di steroidi per via inalatoria, intranasale o topica meno di 4 settimane prima della visita di screening.
4. Qualsiasi soggetto con cirrosi documentata o una storia coerente con una diagnosi di cirrosi.
5. Uno screening positivo per droghe / alcol pre-studio.
6. Un test positivo per gli anticorpi dell'HIV.
7. Il soggetto ha partecipato a una sperimentazione clinica e ha ricevuto un prodotto sperimentale entro il seguente periodo di tempo prima del primo giorno di somministrazione nello studio in corso: 30 giorni, 5 emivite o il doppio della durata dell'effetto biologico del prodotto sperimentale ( quello che è più lungo).
8. Esposizione a più di quattro nuove entità chimiche entro 12 mesi prima del primo giorno di somministrazione.
9. Uso di farmaci nefrotossici 4 settimane prima della somministrazione.
10. Laddove la partecipazione allo studio comporterebbe una donazione di sangue o emoderivati ​​superiore a 500 ml entro un periodo di 56 giorni.
11. Donne in gravidanza come determinato dal test hCG sierico o urinario positivo allo screening o prima della somministrazione.
12. Femmine in allattamento.
13. Il soggetto è stato curato o diagnosticato con depressione entro sei mesi dallo screening o ha una storia di malattia psichiatrica significativa.
14. Riluttanza o incapacità di seguire le procedure delineate nel protocollo.
15. Il soggetto è mentalmente o legalmente incapace.
16. Storia di sensibilità all'eparina o trombocitopenia indotta da eparina.
17. - Soggetti con storia di fumo di> 10 sigarette al giorno o uso regolare di prodotti contenenti tabacco o nicotina, entro 6 mesi prima dello screening.
18. Storia di grave allergia alle proteine ​​del latte.
19. Qualsiasi reazione avversa inclusa l'ipersensibilità immediata o ritardata a qualsiasi beta2-agonista, farmaco simpaticomimetico o qualsiasi terapia con corticosteroidi intranasali, inalatori o sistemici. Sensibilità nota o sospetta ai costituenti del nuovo DPI (ad es. lattosio o magnesio stearato). Storia di farmaci o altre allergie che, a parere dello sperimentatore o di GSK Medical Monitor, controindica la loro partecipazione.

20. Consumo di vino rosso, arance di Siviglia, pompelmo o succo di pompelmo e/o pummelos, agrumi esotici, ibridi di pompelmo o succhi di frutta da 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.

    Soggetti sani:

21. Se, a giudizio del medico esaminatore, è presente una condizione instabile cardiovascolare, renale, epatica, polmonare, endocrina, metabolica, neurologica, ematologica o gastrointestinale o qualsiasi altra condizione medica che l'investigatore consideri sufficientemente grave da interferire con la condotta, il completamento , o risultati di questo studio o costituisce un rischio inaccettabile per il soggetto.
22. - Soggetti con qualsiasi condizione predisponente che potrebbe interferire con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione di farmaci o qualsiasi precedente intervento chirurgico gastrointestinale (GI) (eccetto appendicectomia o colecistectomia più di tre mesi prima dello studio) o condizione (inclusa pancreatite o colecistite acuta) che l'investigatore considera sufficientemente significativo da interferire con lo svolgimento, il completamento o i risultati di questo studio o costituisce un rischio inaccettabile per il soggetto.
23. Infezione del tratto urinario o della vescica entro 4 settimane dalla prima somministrazione programmata del farmaco oggetto dello studio.
24. Un risultato positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B prima dello studio o un risultato positivo per l'anticorpo dell'epatite C entro 3 mesi dallo screening
25. Storia attuale o cronica di malattia epatica o anomalie epatiche o biliari note (ad eccezione della sindrome di Gilbert o calcoli biliari asintomatici).

26. Anamnesi di consumo regolare di alcol entro 6 mesi dallo studio definita come:

    • Un'assunzione settimanale media di >21 unità per i maschi o >14 unità per le femmine. Un'unità equivale a 8 g di alcol: mezza pinta (~240 ml) di birra, 1 bicchiere (125 ml) di vino o 1 misurino (25 ml) di alcolici.

27. Emoglobina o ematocrito al di sotto dell'intervallo di riferimento allo screening.

28. Uso di farmaci soggetti a prescrizione medica o non soggetti a prescrizione medica, incluse vitamine, integratori a base di erbe e dietetici (inclusa l'erba di San Giovanni) entro 7 giorni (o 14 giorni se il farmaco è un potenziale inibitore enzimatico) o 5 emivite (qualunque sia la più lunga) prima della la prima dose del farmaco in studio, a meno che, secondo l'opinione dello Sperimentatore e del GSK Medical Monitor, il farmaco non interferisca con le procedure dello studio o comprometta la sicurezza del soggetto.

    Soggetti con compromissione renale:

29. Aspettativa di vita inferiore a 3 mesi.
30. Emoglobina inferiore a 8,5 g/dL.
31. Soggetti in trattamento di emodialisi.
32. Soggetti che, negli ultimi sei mesi, hanno avuto una storia di significativo abuso di droghe o abuso di alcol.
33. - Soggetti che devono assumere qualsiasi farmaco concomitante, prescritto o da banco, che potrebbe, a giudizio dello sperimentatore, interferire in qualsiasi modo con la procedura dello studio o costituire un problema di sicurezza (vedere la Sezione 9 per l'elenco dei farmaci concomitanti consentiti) . In particolare i soggetti che assumono farmaci che inibiscono significativamente P450 CYP3A4 (ad es. ketaconazolo) non deve essere incluso in questo studio.
34. Se, a giudizio di un medico esaminatore, è presente una condizione cardiovascolare, polmonare o epatica instabile, o qualsiasi altra condizione medica che lo sperimentatore consideri sufficientemente grave da interferire con lo svolgimento, il completamento o i risultati di questo studio o costituisce un rischio inaccettabile per il soggetto.