Um estudo para avaliar os efeitos da combinação de doses repetidas de furoato de fluticasona e GW642444M em indivíduos saudáveis ​​e em indivíduos com deficiência grave.

Critério de inclusão:

Um sujeito será elegível para inclusão neste estudo somente se todos os seguintes critérios se aplicarem:

1. Homem ou mulher entre 18 e 70 anos de idade inclusive, no momento da assinatura do consentimento informado.

2. Um sujeito do sexo feminino é elegível para participar se ela for:

   • Potencial de não engravidar definido como mulheres na pré-menopausa com laqueadura tubária ou histerectomia documentada; ou pós-menopausa definida como 12 meses de amenorréia espontânea [em casos questionáveis, uma amostra de sangue com hormônio folículo estimulante (FSH) simultâneo > 40 MlU/ml e estradiol < 40 pg/ml (<140 pmol/L) (somente indivíduos saudáveis) é confirmatória ]. Mulheres em terapia de reposição hormonal (TRH) e cujo status de menopausa seja duvidoso deverão usar um dos métodos contraceptivos da Seção 8.1 se desejarem continuar sua TRH durante o estudo. Caso contrário, eles devem descontinuar a TRH para permitir a confirmação do estado pós-menopausa antes da inscrição no estudo. Para a maioria das formas de TRH, decorrerão pelo menos 2-4 semanas entre a cessação da terapia e a coleta de sangue; esse intervalo depende do tipo e dosagem da TRH. Após a confirmação de seu status pós-menopausa, elas podem retomar o uso de TRH durante o estudo sem o uso de um método contraceptivo.
   • potencial para engravidar e concorda em usar um dos métodos contraceptivos listados na Seção 8.1 por um período de tempo apropriado (conforme determinado pelo rótulo do produto ou investigador) antes do início da dosagem para minimizar suficientemente o risco de gravidez nesse ponto. As mulheres devem concordar em usar métodos contraceptivos até a conclusão da consulta de acompanhamento.
3. IMC dentro do intervalo 19,0 - 33,0 kg/m^2 (inclusive).
4. Capaz de dar consentimento informado por escrito, o que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento.
5. QTcF único < 450 ms; ou QTcF < 480 ms em indivíduos com bloqueio de ramo.

6. Capaz de usar satisfatoriamente o inalador de pó seco.

   Sujeitos Saudáveis:

7. Saudável conforme determinado por um médico responsável e experiente, com base em uma avaliação médica incluindo histórico médico, exame físico, exames laboratoriais e monitoramento cardíaco. Um indivíduo com uma anormalidade clínica ou parâmetros laboratoriais fora do intervalo de referência para a população em estudo pode ser incluído apenas se o investigador e o monitor médico da GSK concordarem que é improvável que o achado introduza fatores de risco adicionais e não interfira nos procedimentos do estudo ou resultado.
8. AST, ALT, fosfatase alcalina e bilirrubina ≤ 1,5xLSN (bilirrubina isolada >1,5xLSN é aceitável se a bilirrubina for fracionada e a bilirrubina direta <35%).

9. Clearance de creatinina > 80mL/min calculado pela equação de Cockcroft-Gault usando creatinina sérica.

   Indivíduos com Insuficiência Renal:

10. AST e ALT < 2xULN; fosfatase alcalina e bilirrubina ≤ 1,5xLSN (bilirrubina isolada >1,5xLSN é aceitável se a bilirrubina for fracionada e a bilirrubina direta <35%).
11. Clearance de creatinina < 30mL/min calculado pela equação de Cockcroft-Gault usando creatinina sérica.
12. Indivíduos com insuficiência renal devem ter função renal estável definida como ≤ 25% de diferença na depuração de creatinina avaliada em duas ocasiões. A função renal será baseada na depuração estimada de creatinina (CLcr) calculada pela equação de Cockcroft-Gault usando a creatinina sérica obtida em duas ocasiões separadas por pelo menos 4 semanas nos últimos 3 meses (dados históricos são permitidos para a primeira medição).

Critério de exclusão:

Um sujeito não será elegível para inclusão neste estudo se qualquer um dos seguintes critérios se aplicar:

1. Sofreu uma infecção do trato respiratório inferior nas 4 semanas anteriores à visita de triagem.
2. Tomou corticosteroides orais menos de 8 semanas antes da consulta de triagem.
3. Tomou esteroides inalatórios, intranasais ou tópicos menos de 4 semanas antes da consulta de triagem.
4. Qualquer indivíduo com cirrose documentada ou história consistente com diagnóstico de cirrose.
5. Uma triagem positiva de drogas/álcool pré-estudo.
6. Um teste positivo para o anticorpo do HIV.
7. O sujeito participou de um ensaio clínico e recebeu um produto experimental dentro do seguinte período de tempo antes do primeiro dia de dosagem no estudo atual: 30 dias, 5 meias-vidas ou duas vezes a duração do efeito biológico do produto experimental ( o que for mais longo).
8. Exposição a mais de quatro novas entidades químicas nos 12 meses anteriores ao primeiro dia de dosagem.
9. Uso de medicamentos nefrotóxicos 4 semanas antes da administração.
10. Onde a participação no estudo resultaria em doação de sangue ou hemoderivados em excesso de 500 mL em um período de 56 dias.
11. Mulheres grávidas, conforme determinado pelo teste positivo de hCG no soro ou na urina na triagem ou antes da dosagem.
12. Fêmeas lactantes.
13. O sujeito foi tratado ou diagnosticado com depressão dentro de seis meses após a triagem ou tem um histórico de doença psiquiátrica significativa.
14. Falta de vontade ou incapacidade de seguir os procedimentos descritos no protocolo.
15. Sujeito está mentalmente ou legalmente incapacitado.
16. História de sensibilidade à heparina ou trombocitopenia induzida por heparina.
17. Indivíduos com histórico de tabagismo de >10 cigarros por dia ou uso regular de produtos contendo tabaco ou nicotina, dentro de 6 meses antes da triagem.
18. História de alergia grave à proteína do leite.
19. Qualquer reação adversa, incluindo hipersensibilidade imediata ou tardia a qualquer beta2-agonista, medicamento simpatomimético ou qualquer corticosteróide intranasal, inalatório ou sistêmico. Sensibilidade conhecida ou suspeita aos constituintes do Novel DPI (ou seja, lactose ou estearato de magnésio). Histórico de alergia a medicamentos ou outras alergias que, na opinião do investigador ou do Monitor Médico da GSK, contraindica sua participação.

20. Consumo de vinho tinto, laranjas de Sevilha, toranja ou suco de toranja e/ou pummelos, frutas cítricas exóticas, híbridos de toranja ou sucos de frutas 7 dias antes da primeira dose da medicação do estudo.

    Sujeitos Saudáveis:

21. Se, na opinião do médico examinador, estiver presente uma condição cardiovascular, renal, hepática, pulmonar, endócrina, metabólica, neurológica, hematológica ou gastrointestinal instável ou qualquer outra condição médica que o investigador considere suficientemente grave para interferir na conduta, conclusão , ou resultados deste ensaio ou constitui um risco inaceitável para o sujeito.
22. Indivíduos com qualquer condição predisponente que possa interferir na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção de drogas ou qualquer cirurgia gastrointestinal (GI) anterior (exceto apendicectomia ou colecistectomia mais de três meses antes do estudo) ou condição (incluindo pancreatite ou colecistite aguda) que o investigador considere suficientemente significativo para interferir na condução, conclusão ou resultados deste estudo ou que constitua um risco inaceitável para o sujeito.
23. Infecção do trato urinário ou da bexiga dentro de 4 semanas após a primeira administração programada do medicamento do estudo.
24. Um resultado positivo de antígeno de superfície de hepatite B pré-estudo ou resultado positivo de anticorpo de hepatite C dentro de 3 meses após a triagem
25. História atual ou crônica de doença hepática ou anormalidades hepáticas ou biliares conhecidas (com exceção da síndrome de Gilbert ou cálculos biliares assintomáticos).

26. Histórico de consumo regular de álcool dentro de 6 meses após o estudo definido como:

    • Uma ingestão semanal média de >21 unidades para homens ou >14 unidades para mulheres. Uma unidade equivale a 8 g de álcool: meio litro (~240 ml) de cerveja, 1 copo (125 ml) de vinho ou 1 medida (25 ml) de destilado.

27. Hemoglobina ou hematócrito abaixo do intervalo de referência na triagem.

28. Uso de medicamentos prescritos ou não prescritos, incluindo vitaminas, ervas e suplementos dietéticos (incluindo Erva de São João) dentro de 7 dias (ou 14 dias se o medicamento for um potencial inibidor enzimático) ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes de a primeira dose da medicação do estudo, a menos que, na opinião do investigador e do monitor médico da GSK, a medicação não interfira nos procedimentos do estudo ou comprometa a segurança do sujeito.

    Indivíduos com Insuficiência Renal:

29. Expectativa de vida inferior a 3 meses.
30. Hemoglobina inferior a 8,5 g/dL.
31. Indivíduos em tratamento de hemodiálise.
32. Indivíduos que, nos últimos seis meses, tiveram um histórico significativo de abuso de drogas ou abuso de álcool.
33. Indivíduos que precisam tomar qualquer medicação concomitante, prescrita ou de venda livre, que possa, na opinião do investigador, interferir de alguma forma no procedimento do estudo ou ser uma preocupação de segurança (consulte a Seção 9 para obter a lista de medicamentos concomitantes permitidos) . Em indivíduos particulares que tomam medicamentos que inibem significativamente P450 CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol) não devem ser incluídos neste estudo.
34. Se, na opinião de um médico examinador, uma condição cardiovascular, pulmonar ou hepática instável estiver presente, ou qualquer outra condição médica que o investigador considere suficientemente séria para interferir na condução, conclusão ou resultados deste estudo ou constitua um risco inaceitável para o assunto.