En studie för att bedöma effekterna av upprepade doser av flutikasonfuroat och GW642444M-kombination hos friska försökspersoner och patienter med gravt funktionsnedsättning.

Inklusionskriterier:

Ett ämne kommer endast att vara berättigat att inkluderas i denna studie om alla följande kriterier gäller:

1. Man eller kvinna mellan 18 och 70 år inklusive, vid tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket.

2. En kvinnlig subjekt är berättigad att delta om hon är av:

   • Icke-fertil ålder definieras som pre-menopausala kvinnor med en dokumenterad tubal ligering eller hysterektomi; eller postmenopausal definierad som 12 månaders spontan amenorré [i tvivelaktiga fall är ett blodprov med samtidig follikelstimulerande hormon (FSH) > 40 MlU/ml och estradiol < 40 pg/ml (<140 pmol/L) (endast friska försökspersoner) bekräftande ]. Kvinnor på hormonbehandling (HRT) och vars menopausala status är osäker kommer att behöva använda en av preventivmetoderna i avsnitt 8.1 om de vill fortsätta sin HRT under studien. I annat fall måste de avbryta HRT för att möjliggöra bekräftelse av postmenopausal status innan studieregistreringen. För de flesta former av HRT kommer det att gå minst 2-4 veckor mellan behandlingens upphörande och blodtagningen; detta intervall beror på typen och doseringen av HRT. Efter bekräftelse av sin postmenopausala status kan de återuppta användningen av HRT under studien utan att använda en preventivmetod.
   • Fertil ålder och samtycker till att använda en av preventivmetoderna som anges i avsnitt 8.1 under en lämplig tidsperiod (enligt produktetiketten eller utredaren) innan doseringen påbörjas för att tillräckligt minimera risken för graviditet vid den tidpunkten. Kvinnliga försökspersoner måste gå med på att använda preventivmedel tills uppföljningsbesöket är klart.
3. BMI inom intervallet 19,0 - 33,0 kg/m^2 (inklusive).
4. Kan ge skriftligt informerat samtycke, vilket inkluderar efterlevnad av de krav och begränsningar som anges i samtyckesformuläret.
5. Enkel QTcF < 450 msek; eller QTcF < 480 ms i försökspersoner med Bundle Branch Block.

6. Kan på ett tillfredsställande sätt använda torrpulverinhalatorn.

   Friska ämnen:

7. Frisk enligt bedömning av en ansvarig och erfaren läkare, baserat på en medicinsk utvärdering inklusive medicinsk historia, fysisk undersökning, laboratorietester och hjärtövervakning. En patient med en klinisk abnormitet eller laboratorieparametrar utanför referensintervallet för den studerade populationen får endast inkluderas om utredaren och GSK Medical Monitor är överens om att fyndet sannolikt inte kommer att introducera ytterligare riskfaktorer och inte kommer att störa studieprocedurerna eller resultat.
8. ASAT, ALAT, alkaliskt fosfatas och bilirubin ≤ 1,5xULN (isolerat bilirubin >1,5xULN är acceptabelt om bilirubin fraktioneras och direkt bilirubin <35%).

9. Kreatininclearance > 80 ml/min beräknat med Cockcroft-Gault-ekvationen med serumkreatinin.

   Personer med nedsatt njurfunktion:

10. AST och ALT < 2xULN; alkaliskt fosfatas och bilirubin ≤ 1,5xULN (isolerat bilirubin >1,5xULN är acceptabelt om bilirubin fraktioneras och direkt bilirubin <35%).
11. Kreatininclearance < 30 ml/min beräknat med Cockcroft-Gault-ekvationen med serumkreatinin.
12. Patienter med njurinsufficiens måste ha stabil njurfunktion definierad som ≤ 25 % skillnad i kreatininclearance bedömd vid två tillfällen. Njurfunktionen kommer att baseras på uppskattat kreatininclearance (CLcr) beräknat med Cockcroft-Gaults ekvation med serumkreatinin erhållet vid två tillfällen åtskilda med minst 4 veckor under de senaste 3 månaderna (historiska data är tillåtna för den första mätningen).

Exklusions kriterier:

Ett ämne kommer inte att vara berättigat att inkluderas i denna studie om något av följande kriterier gäller:

1. Fick en nedre luftvägsinfektion under de 4 veckorna före screeningbesöket.
2. Har tagit orala kortikosteroider mindre än 8 veckor före screeningbesöket.
3. Tags inhalerade, intranasala eller topikala steroider mindre än 4 veckor före screeningbesöket.
4. Alla försökspersoner med antingen dokumenterad cirros eller en historia som överensstämmer med en diagnos av cirros.
5. En positiv drog/alkoholskärm före studien.
6. Ett positivt test för HIV-antikropp.
7. Försökspersonen har deltagit i en klinisk prövning och har fått en prövningsprodukt inom följande tidsperiod före den första doseringsdagen i den aktuella studien: 30 dagar, 5 halveringstider eller två gånger varaktigheten av den biologiska effekten av prövningsprodukten ( beroende på vilket som är längst).
8. Exponering för mer än fyra nya kemiska enheter inom 12 månader före den första doseringsdagen.
9. Användning av nefrotoxiska läkemedel 4 veckor före dosering.
10. Där deltagande i studien skulle resultera i donation av blod eller blodprodukter på över 500 ml inom en 56-dagarsperiod.
11. Gravida kvinnor enligt positivt serum- eller urin-hCG-test vid screening eller före dosering.
12. Ammande honor.
13. Personen har behandlats för eller diagnostiserats med depression inom sex månader efter screening eller har en historia av betydande psykiatrisk sjukdom.
14. Ovilja eller oförmåga att följa de procedurer som beskrivs i protokollet.
15. Ämnet är mentalt eller juridiskt oförmögen.
16. Anamnes med känslighet för heparin eller heparininducerad trombocytopeni.
17. Försökspersoner med rökhistoria på >10 cigaretter per dag eller regelbunden användning av tobaks- eller nikotinhaltiga produkter inom 6 månader före screening.
18. Historik av svår mjölkproteinallergi.
19. Alla biverkningar inklusive omedelbar eller fördröjd överkänslighet mot någon beta2-agonist, sympatomimetiskt läkemedel eller någon intranasal, inhalerad eller systemisk kortikosteroidbehandling. Känd eller misstänkt känslighet för beståndsdelarna i Novel DPI (d.v.s. laktos eller magnesiumstearat). Historik av läkemedel eller annan allergi som, enligt utredarens eller GSK Medical Monitors åsikt, kontraindikerar deras deltagande.

20. Konsumtion av rött vin, apelsiner från Sevilla, grapefrukt eller grapefruktjuice och/eller pummelos, exotiska citrusfrukter, grapefrukthybrider eller fruktjuicer från 7 dagar före den första dosen av studiemedicin.

    Friska ämnen:

21. Om det enligt den undersökande läkarens åsikt föreligger ett instabilt kardiovaskulärt, njur-, lever-, pulmonellt, endokrint, metabolt, neurologiskt, hematologiskt eller gastrointestinalt tillstånd eller något annat medicinskt tillstånd som utredaren anser vara tillräckligt allvarligt för att störa uppförandet, avslutas , eller resultaten av denna prövning eller utgör en oacceptabel risk för försökspersonen.
22. Försökspersoner med något predisponerande tillstånd som kan störa absorption, distribution, metabolism eller utsöndring av läkemedel eller någon tidigare gastrointestinal (GI) operation (förutom blindtarmsoperation eller kolecystektomi mer än tre månader före studien) eller tillstånd (inklusive pankreatit eller akut kolecystit) som utredaren anser vara tillräckligt betydande för att störa genomförandet, slutförandet eller resultaten av denna prövning eller utgör en oacceptabel risk för försökspersonen.
23. Urinvägs- eller blåsinfektion inom 4 veckor efter den första schemalagda administreringen av studieläkemedlet.
24. Ett positivt resultat för Hepatit B-ytantigen eller positivt Hepatit C-antikroppsresultat inom 3 månader efter screening
25. Aktuell eller kronisk historia av leversjukdom, eller kända lever- eller gallavvikelser (med undantag för Gilberts syndrom eller asymtomatiska gallstenar).

26. Historik om regelbunden alkoholkonsumtion inom 6 månader efter studien definierad som:

    • Ett genomsnittligt veckointag på >21 enheter för män eller >14 enheter för kvinnor. En enhet motsvarar 8 g alkohol: en halv pint (~240 ml) öl, 1 glas (125 ml) vin eller 1 (25 ml) mått sprit.

27. Hemoglobin eller hematokrit under referensintervallet vid screening.

28. Användning av receptbelagda eller receptfria läkemedel, inklusive vitaminer, ört- och kosttillskott (inklusive johannesört) inom 7 dagar (eller 14 dagar om läkemedlet är en potentiell enzymhämmare) eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längre) före den första dosen av studiemedicin, såvida inte enligt utredaren och GSK Medical Monitors åsikt att medicinen inte kommer att störa studieprocedurerna eller äventyra patientsäkerheten.

    Personer med nedsatt njurfunktion:

29. Förväntad livslängd mindre än 3 månader.
30. Hemoglobin mindre än 8,5 g/dL.
31. Försökspersoner på hemodialysbehandling.
32. Försökspersoner som under de senaste sex månaderna har haft en historia av betydande drogmissbruk eller alkoholmissbruk.
33. Försökspersoner som behöver ta någon samtidig medicinering, antingen ordinerad eller receptfri, som enligt utredaren kan störa studieproceduren på något sätt eller utgöra ett säkerhetsproblem (se avsnitt 9 för listan över tillåtna samtidiga medicineringar) . I synnerhet patienter som tar mediciner som signifikant hämmar P450 CYP3A4 (t. ketakonazol) får inte inkluderas i denna studie.
34. Om en undersökande läkare anser att ett instabilt kardiovaskulärt, lung- eller levertillstånd föreligger, eller något annat medicinskt tillstånd som utredaren anser vara tillräckligt allvarligt för att störa genomförandet, slutförandet eller resultaten av denna prövning eller utgör en oacceptabel risk för ämne.