Studie k posouzení účinků opakovaných dávek flutikasonfuroátu a kombinace GW642444M u zdravých subjektů a u subjektů s těžkým postižením.

Kritéria pro zařazení:

Subjekt bude způsobilý k zařazení do této studie, pouze pokud budou splněna všechna následující kritéria:

1. Muž nebo žena ve věku od 18 do 70 let včetně, v době podpisu informovaného souhlasu.

2. Žena se může zúčastnit, pokud je z:

   • Neplodnost definovaná jako premenopauzální ženy s dokumentovanou tubární ligaturou nebo hysterektomií; nebo postmenopauzální definované jako 12 měsíců spontánní amenorey [ve sporných případech je potvrzující vzorek krve se simultánním folikuly stimulujícím hormonem (FSH) > 40 MlU/ml a estradiolem < 40 pg/ml (<140 pmol/l) (pouze zdravé osoby) ]. Ženy na hormonální substituční terapii (HRT) a jejichž menopauzální stav je nejistý, budou muset používat jednu z metod antikoncepce v části 8.1, pokud chtějí v HRT během studie pokračovat. Jinak musí HRT přerušit, aby bylo možné potvrdit postmenopauzální stav před zařazením do studie. U většiny forem HRT uplynou mezi ukončením léčby a odběrem krve alespoň 2-4 týdny; tento interval závisí na typu a dávkování HST. Po potvrzení jejich postmenopauzálního stavu mohou během studie obnovit užívání HRT bez použití antikoncepční metody.
   • v plodném věku a souhlasí s používáním jedné z metod antikoncepce uvedených v bodě 8.1 po přiměřenou dobu (jak je stanoveno etiketou přípravku nebo zkoušejícím) před zahájením podávání, aby se dostatečně minimalizovalo riziko otěhotnění v tomto okamžiku. Ženy musí souhlasit s používáním antikoncepce až do dokončení následné návštěvy.
3. BMI v rozmezí 19,0 - 33,0 kg/m^2 (včetně).
4. Schopnost dát písemný informovaný souhlas, který zahrnuje splnění požadavků a omezení uvedených ve formuláři souhlasu.
5. Jediný QTcF < 450 msec; nebo QTcF < 480 ms u subjektů s Bundle Branch Block.

6. Schopnost uspokojivě používat inhalátor suchého prášku.

   Zdravé předměty:

7. Zdravý, jak určí odpovědný a zkušený lékař na základě lékařského posouzení včetně anamnézy, fyzikálního vyšetření, laboratorních testů a monitorování srdce. Subjekt s klinickou abnormalitou nebo laboratorními parametry mimo referenční rozmezí pro studovanou populaci může být zařazen pouze v případě, že se zkoušející a lékař GSK Medical Monitor dohodnou na tom, že nález pravděpodobně nezavede další rizikové faktory a nebude ovlivňovat postupy studie nebo výsledek.
8. AST, ALT, alkalická fosfatáza a bilirubin ≤ 1,5xULN (izolovaný bilirubin >1,5xULN je přijatelný, pokud je bilirubin frakcionován a přímý bilirubin <35%).

9. Clearance kreatininu > 80 ml/min vypočtená Cockcroft-Gaultovou rovnicí za použití sérového kreatininu.

   Subjekty s postižením ledvin:

10. AST a ALT < 2xULN; alkalická fosfatáza a bilirubin ≤ 1,5xULN (izolovaný bilirubin >1,5xULN je přijatelný, pokud je bilirubin frakcionován a přímý bilirubin <35%).
11. Clearance kreatininu < 30 ml/min vypočtená Cockcroft-Gaultovou rovnicí za použití sérového kreatininu.
12. Subjekty s renální insuficiencí musí mít stabilní renální funkci definovanou jako ≤ 25% rozdíl v clearance kreatininu hodnocený při dvou příležitostech. Renální funkce bude založena na odhadované clearance kreatininu (CLcr) vypočítané Cockcroft-Gaultovou rovnicí s použitím sérového kreatininu získaného při dvou příležitostech s odstupem alespoň 4 týdnů během posledních 3 měsíců (pro první měření jsou povolena historická data).

Kritéria vyloučení:

Subjekt nebude způsobilý k zařazení do této studie, pokud platí kterékoli z následujících kritérií:

1. Během 4 týdnů před screeningovou návštěvou utrpěl infekci dolních cest dýchacích.
2. Užívání perorálních kortikosteroidů méně než 8 týdnů před screeningovou návštěvou.
3. Užívání inhalačních, intranazálních nebo topických steroidů méně než 4 týdny před screeningovou návštěvou.
4. Jakýkoli subjekt s buď dokumentovanou cirhózou nebo anamnézou odpovídající diagnóze cirhózy.
5. Pozitivní screening drog/alkoholu před studií.
6. Pozitivní test na HIV protilátky.
7. Subjekt se zúčastnil klinického hodnocení a obdržel hodnocený produkt v následujícím časovém období před prvním dnem dávkování v aktuální studii: 30 dní, 5 poločasů nebo dvojnásobek trvání biologického účinku hodnoceného přípravku ( podle toho, co je delší).
8. Expozice více než čtyřem novým chemickým entitám během 12 měsíců před prvním dnem dávkování.
9. Užívání nefrotoxických léků 4 týdny před podáním dávky.
10. Pokud by účast ve studii vedla k darování krve nebo krevních produktů v množství přesahujícím 500 ml během 56 dnů.
11. Těhotné ženy podle pozitivního testu hCG v séru nebo moči při screeningu nebo před podáním dávky.
12. Kojící samice.
13. Subjekt byl léčen na depresi nebo mu byla diagnostikována deprese do šesti měsíců od screeningu nebo má v anamnéze významné psychiatrické onemocnění.
14. Neochota nebo neschopnost dodržovat postupy uvedené v protokolu.
15. Subjekt je duševně nebo právně nezpůsobilý.
16. Anamnéza citlivosti na heparin nebo heparinem indukovaná trombocytopenie.
17. Subjekty s anamnézou kouření > 10 cigaret denně nebo pravidelným užíváním výrobků obsahujících tabák nebo nikotin během 6 měsíců před screeningem.
18. Těžká alergie na mléčnou bílkovinu v anamnéze.
19. Jakákoli nežádoucí reakce včetně okamžité nebo opožděné přecitlivělosti na jakýkoli beta2-agonista, sympatomimetikum nebo jakoukoli intranazální, inhalační nebo systémovou léčbu kortikosteroidy. Známá nebo předpokládaná citlivost na složky nového DPI (tj. laktózu nebo stearát hořečnatý). Anamnéza lékové nebo jiné alergie, která podle názoru zkoušejícího nebo GSK Medical Monitor kontraindikuje jejich účast.

20. Konzumace červeného vína, sevillských pomerančů, grapefruitu nebo grapefruitové šťávy a/nebo pummel, exotických citrusových plodů, hybridů grapefruitu nebo ovocných šťáv od 7 dnů před první dávkou studovaného léku.

    Zdravé předměty:

21. Pokud je podle posudku ošetřujícího lékaře přítomen nestabilní kardiovaskulární, renální, jaterní, plicní, endokrinní, metabolický, neurologický, hematologický nebo gastrointestinální stav nebo jakýkoli jiný zdravotní stav, který zkoušející považuje za dostatečně závažný, aby narušoval chování, doplní nebo výsledky této studie nebo představuje pro subjekt nepřijatelné riziko.
22. Subjekty s jakýmkoli predisponujícím stavem, který by mohl interferovat s vstřebáváním, distribucí, metabolismem nebo vylučováním léků nebo s jakoukoli předchozí gastrointestinální (GI) operací (kromě apendektomie nebo cholecystektomie více než tři měsíce před studií) nebo stavem (včetně pankreatitidy nebo akutní cholecystitidy) které zkoušející považuje za dostatečně významné, aby narušily provádění, dokončení nebo výsledky tohoto hodnocení nebo představují nepřijatelné riziko pro subjekt.
23. Infekce močových cest nebo močového měchýře do 4 týdnů od prvního plánovaného podání studovaného léku.
24. Pozitivní výsledek povrchového antigenu hepatitidy B nebo pozitivní protilátky proti hepatitidě C před zahájením studie do 3 měsíců od screeningu
25. Současná nebo chronická anamnéza onemocnění jater nebo známé abnormality jater nebo žlučových cest (s výjimkou Gilbertova syndromu nebo asymptomatických žlučových kamenů).

26. Anamnéza pravidelné konzumace alkoholu během 6 měsíců od studie definovaná jako:

    • Průměrný týdenní příjem >21 jednotek pro muže nebo >14 jednotek pro ženy. Jedna jednotka odpovídá 8 g alkoholu: půllitru (~240 ml) piva, 1 sklenici (125 ml) vína nebo 1 (25 ml) odměrce lihoviny.

27. Hemoglobin nebo hematokrit pod referenčním rozmezím při screeningu.

28. Užívání léků na předpis nebo bez předpisu, včetně vitamínů, bylinných a dietních doplňků (včetně třezalky tečkované) během 7 dnů (nebo 14 dnů, pokud je lék potenciálním inhibitorem enzymů) nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před první dávka studované medikace, pokud podle názoru zkoušejícího a GSK Medical Monitor nebude medikace interferovat s postupy studie nebo ohrozit bezpečnost subjektu.

    Subjekty s postižením ledvin:

29. Předpokládaná délka života méně než 3 měsíce.
30. Hemoglobin méně než 8,5 g/dl.
31. Subjekty na hemodialyzační léčbě.
32. Subjekty, které během posledních šesti měsíců měly v anamnéze významné zneužívání drog nebo alkoholu.
33. Subjekty, které potřebují souběžně užívat jakékoli léky, ať už předepsané nebo volně prodejné, což může podle názoru zkoušejícího jakkoli narušovat postup studie nebo představovat bezpečnostní riziko (seznam povolených souběžných léků viz část 9). . Zejména subjekty užívající léky, které významně inhibují P450 CYP3A4 (např. ketakonazol) nesmí být zahrnut do této studie.
34. Pokud je podle názoru vyšetřujícího lékaře přítomen nestabilní kardiovaskulární, plicní nebo jaterní stav nebo jakýkoli jiný zdravotní stav, který zkoušející považuje za dostatečně závažný, aby narušoval provádění, dokončení nebo výsledky tohoto hodnocení nebo představuje nepřijatelné riziko pro předmět.