Un estudio para evaluar los efectos de la combinación de dosis repetidas de furoato de fluticasona y GW642444M en sujetos sanos y en sujetos con discapacidad grave.

Criterios de inclusión:

Un sujeto será elegible para su inclusión en este estudio solo si se aplican todos los siguientes criterios:

1. Hombre o mujer entre 18 y 70 años inclusive, al momento de firmar el consentimiento informado.

2. Un sujeto femenino es elegible para participar si ella es de:

   • Potencial no fértil definido como mujeres premenopáusicas con ligadura de trompas o histerectomía documentada; o posmenopáusica definida como 12 meses de amenorrea espontánea [en casos cuestionables, una muestra de sangre con hormona estimulante del folículo (FSH) > 40 MUI/ml y estradiol < 40 pg/ml (<140 pmol/L) (solo sujetos sanos) es confirmatoria ]. Las mujeres en terapia de reemplazo hormonal (TRH) y cuyo estado menopáusico sea dudoso deberán usar uno de los métodos anticonceptivos de la Sección 8.1 si desean continuar con su TRH durante el estudio. De lo contrario, deben interrumpir la TRH para permitir la confirmación del estado posmenopáusico antes de la inscripción en el estudio. Para la mayoría de las formas de TRH, transcurrirán al menos 2 a 4 semanas entre el cese de la terapia y la extracción de sangre; este intervalo depende del tipo y la dosis de TRH. Luego de la confirmación de su estado posmenopáusico, pueden reanudar el uso de TRH durante el estudio sin usar un método anticonceptivo.
   • Capacidad fértil y acepta usar uno de los métodos anticonceptivos enumerados en la Sección 8.1 durante un período de tiempo apropiado (según lo determine la etiqueta del producto o el investigador) antes del inicio de la dosificación para minimizar suficientemente el riesgo de embarazo en ese momento. Las mujeres deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos hasta la finalización de la visita de seguimiento.
3. IMC dentro del rango 19.0 - 33.0 kg/m^2 (inclusive).
4. Capaz de dar consentimiento informado por escrito, que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento.
5. QTcF único < 450 mseg; o QTcF < 480 mseg en sujetos con Bloqueo de Rama del Haz.

6. Capaz de utilizar satisfactoriamente el inhalador de polvo seco.

   Sujetos saludables:

7. Saludable según lo determinado por un médico responsable y experimentado, basado en una evaluación médica que incluye historial médico, examen físico, pruebas de laboratorio y monitoreo cardíaco. Un sujeto con una anormalidad clínica o parámetros de laboratorio fuera del rango de referencia para la población que se está estudiando puede ser incluido solo si el investigador y el monitor médico de GSK están de acuerdo en que es poco probable que el hallazgo introduzca factores de riesgo adicionales y no interfiera con los procedimientos del estudio o resultado.
8. AST, ALT, fosfatasa alcalina y bilirrubina ≤ 1,5xLSN (la bilirrubina aislada >1,5xLSN es aceptable si la bilirrubina es fraccionada y la bilirrubina directa <35%).

9. Aclaramiento de creatinina > 80 ml/min calculado mediante la ecuación de Cockcroft-Gault utilizando creatinina sérica.

   Sujetos con insuficiencia renal:

10. AST y ALT < 2xULN; fosfatasa alcalina y bilirrubina ≤ 1,5xLSN (la bilirrubina aislada >1,5xLSN es aceptable si la bilirrubina es fraccionada y la bilirrubina directa <35%).
11. Aclaramiento de creatinina < 30mL/min calculado por la ecuación de Cockcroft-Gault usando creatinina sérica.
12. Los sujetos con insuficiencia renal deben tener una función renal estable definida como ≤ 25 % de diferencia en el aclaramiento de creatinina evaluado en dos ocasiones. La función renal se basará en el aclaramiento de creatinina estimado (CLcr) calculado mediante la ecuación de Cockcroft-Gault utilizando la creatinina sérica obtenida en dos ocasiones separadas por al menos 4 semanas en los últimos 3 meses (se permiten datos históricos para la primera medición).

Criterio de exclusión:

Un sujeto no será elegible para su inclusión en este estudio si se aplica alguno de los siguientes criterios:

1. Sufrió una infección del tracto respiratorio inferior en las 4 semanas anteriores a la visita de selección.
2. Tomó corticosteroides orales menos de 8 semanas antes de la visita de selección.
3. Tomó esteroides inhalados, intranasales o tópicos menos de 4 semanas antes de la visita de selección.
4. Cualquier sujeto con cirrosis documentada o antecedentes compatibles con un diagnóstico de cirrosis.
5. Una prueba de alcohol/drogas previa al estudio positiva.
6. Una prueba positiva para anticuerpos contra el VIH.
7. El sujeto ha participado en un ensayo clínico y ha recibido un producto en investigación dentro del siguiente período de tiempo antes del primer día de dosificación en el estudio actual: 30 días, 5 vidas medias o el doble de la duración del efecto biológico del producto en investigación ( el que sea más largo).
8. Exposición a más de cuatro nuevas entidades químicas dentro de los 12 meses anteriores al primer día de dosificación.
9. Uso de medicamentos nefrotóxicos 4 semanas antes de la dosificación.
10. Cuando la participación en el estudio resulte en la donación de sangre o productos sanguíneos en exceso de 500 ml dentro de un período de 56 días.
11. Mujeres embarazadas según lo determinado por una prueba de hCG en suero u orina positiva en la selección o antes de la dosificación.
12. Hembras lactantes.
13. El sujeto ha sido tratado o diagnosticado con depresión dentro de los seis meses posteriores a la selección o tiene antecedentes de enfermedad psiquiátrica significativa.
14. Falta de voluntad o incapacidad para seguir los procedimientos descritos en el protocolo.
15. El sujeto está mental o legalmente incapacitado.
16. Antecedentes de sensibilidad a la heparina o trombocitopenia inducida por heparina.
17. Sujetos con antecedentes de tabaquismo de >10 cigarrillos por día o uso regular de productos que contienen tabaco o nicotina, dentro de los 6 meses anteriores a la selección.
18. Antecedentes de alergia grave a las proteínas de la leche.
19. Cualquier reacción adversa, incluida la hipersensibilidad inmediata o retardada a cualquier agonista beta2, fármaco simpaticomimético o cualquier tratamiento con corticosteroides intranasales, inhalados o sistémicos. Sensibilidad conocida o sospechada a los componentes del Novel DPI (es decir, lactosa o estearato de magnesio). Antecedentes de alergia a medicamentos u otra que, a juicio del investigador o GSK Medical Monitor, contraindique su participación.

20. Consumo de vino tinto, naranjas de Sevilla, toronja o jugo de toronja y/o pomelos, frutas cítricas exóticas, híbridos de toronja o jugos de frutas desde los 7 días previos a la primera dosis de la medicación del estudio.

    Sujetos saludables:

21. Si, en opinión del médico examinador, está presente una condición cardiovascular, renal, hepática, pulmonar, endocrina, metabólica, neurológica, hematológica o gastrointestinal inestable o cualquier otra condición médica que el investigador considere lo suficientemente grave como para interferir con la conducta, la finalización , o los resultados de este ensayo o constituye un riesgo inaceptable para el sujeto.
22. Sujetos con cualquier condición predisponente que pueda interferir con la absorción, distribución, metabolismo o excreción de fármacos o cualquier cirugía gastrointestinal (GI) previa (excepto apendicectomía o colecistectomía más de tres meses antes del estudio) o condición (incluyendo pancreatitis o colecistitis aguda) que el investigador considere lo suficientemente importante como para interferir con la realización, finalización o resultados de este ensayo o que constituya un riesgo inaceptable para el sujeto.
23. Infección del tracto urinario o de la vejiga dentro de las 4 semanas posteriores a la primera administración programada del fármaco del estudio.
24. Un antígeno de superficie de hepatitis B positivo antes del estudio o un resultado positivo de anticuerpos de hepatitis C dentro de los 3 meses posteriores a la selección
25. Antecedentes actuales o crónicos de enfermedad hepática, o anomalías hepáticas o biliares conocidas (con la excepción del síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos).

26. Historial de consumo regular de alcohol dentro de los 6 meses del estudio definido como:

    • Una ingesta semanal promedio de >21 unidades para hombres o >14 unidades para mujeres. Una unidad equivale a 8 g de alcohol: media pinta (~240 ml) de cerveza, 1 vaso (125 ml) de vino o 1 medida (25 ml) de licor.

27. Hemoglobina o hematocrito por debajo del rango de referencia en la selección.

28. Uso de medicamentos recetados o sin receta, incluidas vitaminas, suplementos herbales y dietéticos (incluida la hierba de San Juan) dentro de los 7 días (o 14 días si el medicamento es un posible inhibidor de enzimas) o 5 semividas (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del medicamento del estudio, a menos que, en opinión del investigador y del monitor médico de GSK, el medicamento no interfiera con los procedimientos del estudio ni comprometa la seguridad del sujeto.

    Sujetos con insuficiencia renal:

29. Esperanza de vida inferior a 3 meses.
30. Hemoglobina inferior a 8,5 g/dL.
31. Sujetos en tratamiento de hemodiálisis.
32. Sujetos que, en los últimos seis meses, hayan tenido un historial significativo de abuso de drogas o alcohol.
33. Sujetos que necesiten tomar algún medicamento concomitante, ya sea recetado o de venta libre, que, en opinión del investigador, pueda interferir de alguna manera con el procedimiento del estudio o ser un problema de seguridad (consulte la Sección 9 para ver la lista de medicamentos concurrentes permitidos). . En particular, los sujetos que toman medicamentos que inhiben significativamente P450 CYP3A4 (p. ketoconazol) no debe incluirse en este estudio.
34. Si, en opinión de un médico examinador, existe una afección cardiovascular, pulmonar o hepática inestable, o cualquier otra afección médica que el investigador considere lo suficientemente grave como para interferir con la realización, finalización o resultados de este ensayo o que constituya un riesgo inaceptable para el sujeto.