Sorafenib plus doxorubicine versus sorafenib seul pour le traitement du carcinome hépatocellulaire avancé : un essai randomisé de phase II (SoraDox)

Critère d'intégration:

• CHC localement avancé ou métastasé non résécable
• Les sujets doivent avoir au moins une lésion tumorale répondant aux deux critères suivants :
• la lésion peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension selon RECIST 1.1
• la lésion n'a pas été précédemment traitée avec un traitement local (comme la chirurgie, la radiothérapie, la thérapie artérielle hépatique, la chimioembolisation, l'ablation par radiofréquence, l'injection percutanée d'éthanol ou la cryoablation)
• Les sujets ayant reçu une thérapie locale (telle que chirurgie, radiothérapie, thérapie artérielle hépatique, chimioembolisation, ablation par radiofréquence, injection percutanée d'éthanol ou cryoablation) sont éligibles, à condition qu'ils aient une lésion cible qui n'a pas été soumise à une thérapie locale. Le traitement local doit être terminé au moins 4 semaines avant l'examen de base.
• Confirmation de la maladie par histologie
• Fonction hépatique : Child Pugh stade A/B (5-7 points) uniquement
• Stade de la tumeur : stade BCLC C (ou mieux)
• Statut de performance ECOG 0-2
• Espérance de vie d'au moins 12 semaines
• Âge ≥ 18 ans
• Fonction adéquate de la moelle osseuse, du foie et des reins telle qu'évaluée par les exigences de laboratoire suivantes à effectuer dans les 7 jours précédant le dépistage et dans les 4 semaines avant le début du traitement :
• Hémoglobine ≥ 9,0 g/dl
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1.500/mm3
• Numération plaquettaire ≥ 70.000/μl
• Bilirubine totale ≤ 3 mg/dl
• ALT et AST ≤ 5 x limite supérieure de la normale
• Phosphatase alcaline < 4 x limite supérieure de la normale
• PT-INR/PTT < 1,5 x limite supérieure de la normale [Les patients qui sont traités par anticoagulation thérapeutique avec un agent tel que la warfarine, la phenprocoumone ou l'héparine ne seront PAS autorisés à participer]
• Créatinine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale
• Consentement éclairé signé et daté avant le début de toute procédure spécifique à l'étude

Critère d'exclusion:

• Patients éligibles à la résection ou à la transplantation
• Cancer antérieur ou concomitant dont le site primitif ou l'histologie est distinct du cancer évalué dans cette étude. Cependant, le carcinome cervical in situ, le carcinome basocellulaire traité, les tumeurs superficielles de la vessie (Ta, Tis et T1) ou tout cancer traité de manière curative > 3 ans avant l'entrée est autorisé
• Dysfonctionnement myocardique grave : défini comme une fraction d'éjection ventriculaire gauche absolue (FEVG) < 50 %, une coronaropathie instable (l'IM de plus de 6 mois avant l'entrée dans l'étude est autorisé), des arythmies cardiaques nécessitant un traitement anti-arythmique (les bêta-bloquants ou la digoxine sont autorisés)
• Complications hépatiques mal contrôlées (varices, encéphalopathie)
• Hépatite B active non traitée, y compris les porteurs de HBs-Ag ; les patients doivent être mis sous traitement antiviral (prophylactique) même sans réplication virale en cours
• Traitement concomitant avec l'interféron (par ex. Hépatite B/C) pendant la phase d'étude
• Hypertension artérielle non contrôlée avec pression artérielle systolique > 160 mmHg ou pression artérielle diastolique > 90 mm Hg malgré un traitement optimal
• Antécédents connus d'infection par le VIH
• Infections actives cliniquement graves (> grade 2 NCI-CTC version 3.0)
• Tumeurs cérébrales ou méningées métastatiques symptomatiques (sauf si le patient est > 6 mois après le traitement définitif, a une étude d'imagerie négative dans les 4 semaines suivant l'entrée dans l'étude et est cliniquement stable par rapport à la tumeur au moment de l'entrée dans l'étude)
• Patients souffrant de troubles épileptiques nécessitant des médicaments (tels que des stéroïdes ou des antiépileptiques)
• Histoire de l'allogreffe d'organe
• Patients présentant des signes ou des antécédents de diathèse hémorragique
• Événements thrombotiques ou emboliques au cours des 6 derniers mois
• Plaie, fracture ou ulcère grave ne cicatrisant pas
• Patientes enceintes ou allaitantes. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif effectué dans les 7 jours suivant le début du traitement. Les femmes inscrites à cet essai doivent utiliser des mesures contraceptives barrières adéquates au cours de l'essai pendant au moins 6 mois après la dernière administration de doxorubicine et 2 mois après la dernière administration de sorafénib.
• Maladie concomitante grave ou troubles psychiatriques
• Toxicomanie, conditions médicales, psychologiques ou sociales pouvant interférer avec la participation du patient à l'étude ou l'évaluation des résultats de l'étude
• Hypersensibilité sévère connue au sorafénib, à la doxorubicine ou à l'un des excipients
• Patients incapables d'avaler des médicaments oraux
• Non-conformité / contre-indications aux médicaments à l'étude

Thérapies et médicaments exclus, antérieurs et concomitants :

• Traitement systémique antérieur du CHC
• Chimiothérapie anticancéreuse ou immunothérapie ou thérapie ciblée (à l'exception des médicaments à l'étude) pendant l'étude ou dans les 4 semaines suivant l'entrée à l'étude.
• Radiothérapie pendant l'étude ou dans les 3 semaines suivant le début du médicament à l'étude. (La radiothérapie palliative sera autorisée). Chirurgie majeure dans les 4 semaines suivant le début de l'étude
• Greffe autologue de moelle osseuse ou sauvetage de cellules souches dans les 4 mois suivant l'étude
• Utilisation de modificateurs de la réponse biologique, tels que le G-CSF, dans les 3 semaines suivant l'entrée à l'étude. [Le G-CSF et d'autres facteurs de croissance hématopoïétiques peuvent être utilisés dans la prise en charge de la toxicité aiguë telle que la neutropénie fébrile lorsqu'ils sont cliniquement indiqués ou à la discrétion de l'investigateur, mais ils ne peuvent pas remplacer une réduction de dose requise.] [Les patients prenant de l'érythropoïétine chronique sont autorisés à condition qu'aucun ajustement de dose ne soit entrepris dans les 2 mois précédant l'étude ou pendant l'étude]
• Patients sous traitement anticoagulant ou ASS > 100 mg/j
• Traitement médicamenteux expérimental en dehors de cet essai pendant ou dans les 4 semaines suivant l'entrée à l'étude
• Exposition antérieure au médicament à l'étude.
• Tout remède contenant du millepertuis