Vaccin thérapeutique autologue TriMix-DC en association avec l'ipilimumab chez des patients atteints d'un mélanome de stade III ou IV non résécable préalablement traité (TriMix-Ipi)

Critère d'intégration:

1. Volonté et capable de donner un consentement éclairé écrit ;
2. Accessible pour traitement et suivi;
3. Mélanome malin confirmé histologiquement ; mélanome primitif de la peau ou siège primitif inconnu (les patients atteints de mélanome primitif de la muqueuse ou de l'uvée ne sont pas éligibles).
4. Mélanome mesurable, selon les critères de l'irRC ;
5. Mélanome AJCC de stade III (non résécable) ou de stade IV ;

6. Le patient doit avoir démontré l'un des éléments suivants en réponse à au moins un traitement antérieur (non expérimental ou expérimental) à l'exception d'un agoniste CD137 ou d'un inhibiteur ou agoniste PD-1 ou CTLA-4 :

   • rechute suite à une réponse objective de RP ou RC ; ou alors
   • n'a pas démontré une réponse objective de RP ou de RC sur la base d'une période d'évaluation d'au moins 12 semaines à compter du début du régime précédent ; ou alors
   • incapacité à tolérer le traitement en raison de la toxicité ;
7. Avoir un ensemble complet d'images numériques de référence (c'est-à-dire de dépistage) des lésions et des images radiographiques, y compris, mais sans s'y limiter : le cerveau, les os, la poitrine, l'abdomen et le bassin.

8. Valeurs requises pour les tests de laboratoire initiaux :

   GB > 2500/mm³ ANC > 1500/mm³ Plaquettes > 75 x 103/uL Hémoglobine > 9 g/dL (peut être transfusée) Créatinine < 2,0 x LSN AST/ALT < 2,5 x LSN pour les patients sans métastases hépatiques, < 5 fois pour métastases hépatiques Bilirubine < 2,0 x LSN, (sauf les patients atteints du syndrome de Gilbert, qui doivent avoir une bilirubine totale inférieure à 3,0 mg/dL)

9. Aucune infection active ou chronique par le VIH, l'hépatite B ou l'hépatite C.
10. Statut de performance ECOG de 0 ou 1 ;
11. Espérance de vie > 16 semaines ;
12. Hommes et femmes, >= 18 ans. Les paragraphes suivants sont obligatoires lorsque le protocole inclut les femmes en âge de procréer.

13. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent utiliser une méthode de contraception adéquate pour éviter une grossesse tout au long de l'étude et jusqu'à 26 semaines après la dernière dose du produit expérimental, de manière à minimiser le risque de grossesse. En général, la décision concernant les méthodes appropriées pour prévenir la grossesse doit être déterminée par des discussions entre l'investigateur et le sujet de l'étude. Les WOCBP incluent toute femme qui a eu ses premières règles et qui n'a pas subi de stérilisation chirurgicale réussie (hystérectomie, ligature bilatérale des trompes ou ovariectomie bilatérale) ou qui n'est pas post-ménopausée. La post-ménopause est définie comme :

    • Aménorrhée > 12 mois consécutifs sans autre cause, ou
    • Pour les femmes ayant des menstruations irrégulières et prenant un traitement hormonal substitutif (THS), un taux documenté d'hormone folliculo-stimulante (FSH) > 35 mUI/mL.

    Les femmes qui utilisent des contraceptifs oraux, d'autres contraceptifs hormonaux (produits vaginaux, patchs cutanés ou produits implantés ou injectables) ou des produits mécaniques tels qu'un dispositif intra-utérin ou des méthodes de barrière (diaphragme, préservatifs, spermicides) pour prévenir la grossesse, ou qui pratiquent l'abstinence ou lorsque leur partenaire est stérile (par exemple, vasectomie) doit être considéré comme en âge de procréer.

    WOCBP doit avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité minimale de 25 UI/L ou unités équivalentes d'HCG) dans les 72 heures précédant le début de l'ipilimumab.

    Les hommes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception adéquate pour éviter la conception tout au long de l'étude [et jusqu'à 26 semaines après la dernière dose du produit expérimental] de manière à minimiser le risque de grossesse.

14. Accès veineux adéquat permettant une procédure de leucaphérèse.

Critère d'exclusion:

1. Preuve de métastases cérébrales sur l'imagerie cérébrale (c.-à-d. IRM ou tomodensitométrie de contraste);
2. Mélanome oculaire ou muqueux primitif ;
3. Toute autre forme de malignité dont le patient est indemne depuis moins de 5 ans, à l'exception d'un cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde correctement traité et guéri, d'un cancer superficiel de la vessie ou d'un carcinome in situ du col de l'utérus.
4. Maladie auto-immune : les patients ayant des antécédents de maladie intestinale inflammatoire, y compris la colite ulcéreuse et la maladie de Crohn, sont exclus de cette étude, tout comme les patients ayant des antécédents de maladie symptomatique (p. ex., polyarthrite rhumatoïde, sclérose systémique progressive [sclérodermie], lupus érythémateux disséminé , vascularite auto-immune [par exemple, granulomatose de Wegener]); neuropathie motrice considérée comme d'origine auto-immune (par ex. syndrome de Guillain-Barré et myasthénie grave).
5. Toute affection médicale ou psychiatrique sous-jacente qui, de l'avis de l'investigateur, rendra l'administration d'ipilimumab dangereuse ou obscurcira l'interprétation des EI, telle qu'une affection associée à une diarrhée fréquente.
6. Toute thérapie vaccinale non oncologique utilisée pour la prévention des maladies infectieuses (jusqu'à 1 mois avant ou après toute dose d'ipilimumab).
7. Antécédents de traitement antérieur par ipilimumab ou agoniste CD137 antérieur ou inhibiteur ou agoniste CTLA 4, ou antagoniste PD-1 ;.
8. Traitement concomitant avec l'un des éléments suivants : IL 2, interféron ou autres schémas thérapeutiques d'immunothérapie non étudiés ; chimiothérapie cytotoxique; agents immunosuppresseurs; d'autres thérapies d'investigation ; ou utilisation chronique de corticostéroïdes systémiques (utilisés dans la prise en charge du cancer ou de maladies non liées au cancer) ;
9. Traitement concomitant avec et nécessité d'une anticoagulation thérapeutique ininterrompue (par exemple en raison d'un événement thromboembolique récent ou d'une prothèse valvulaire cardiaque).
10. Traitement antérieur avec d'autres produits expérimentaux, y compris l'immunothérapie anticancéreuse, dans les 30 jours précédant le recrutement dans l'étude ;
11. Traitement antérieur dans un autre essai clinique sur l'ipilimumab ou traitement antérieur avec un agoniste du CD137, un inhibiteur ou un agoniste du CTLA-4 ;
12. Prisonniers ou sujets qui sont obligatoirement détenus (incarcérés involontairement) pour le traitement d'une maladie psychiatrique ou physique (par exemple, infectieuse).

13. Femmes en âge de procréer (WOCBP), définies ci-dessus à la section 4.1, qui :

    • ne veulent pas ou ne peuvent pas utiliser une méthode de contraception acceptable pour éviter une grossesse pendant toute leur période d'étude et pendant au moins 8 semaines après l'arrêt du médicament à l'étude, ou
    • avoir un test de grossesse positif au départ, ou
    • êtes enceinte ou allaitez. Les WOCBP sexuellement actifs doivent utiliser une méthode efficace de contraception au cours de l'étude, de manière à minimiser le risque d'échec. Avant l'inscription à l'étude, WOCBP doit être informé de l'importance d'éviter une grossesse pendant la participation à l'étude et des facteurs de risque potentiels d'une grossesse non intentionnelle. Tous les WOCBP DOIVENT avoir un test de grossesse négatif avant de recevoir pour la première fois de l'ipilimumab. Si le test de grossesse est positif, la patiente ne doit pas recevoir d'ipilimumab et ne doit pas être incluse dans l'étude.
14. Les personnes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate tout au long du traitement et pendant au moins 8 semaines après l'arrêt de l'ipilimumab.