Autologer therapeutischer TriMix-DC-Impfstoff in Kombination mit Ipilimumab bei Patienten mit vorbehandeltem inoperablem Melanom im Stadium III oder IV (TriMix-Ipi)

Einschlusskriterien:

1. Bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben;
2. Zugänglich für Behandlung und Nachsorge;
3. Histologisch bestätigtes malignes Melanom; primäres Melanom der Haut oder unbekannter primärer Lokalisation (Patienten mit primärem Schleimhaut- oder Aderhautmelanom sind nicht geeignet).
4. Messbares Melanom gemäß irRC-Kriterien;
5. AJCC-Stadium-III- (nicht resezierbar) oder Stadium-IV-Melanom;

6. Der Patient muss als Reaktion auf die Behandlung mit mindestens einem vorherigen Regime (nicht experimentell oder experimentell) mit Ausnahme eines CD137-Agonisten oder PD-1- oder CTLA-4-Inhibitors oder -Agonisten eines der folgenden Anzeichen gezeigt haben:

   • Rückfall nach einer objektiven Reaktion von PR oder CR; oder
   • kein objektives Ansprechen von PR oder CR basierend auf einem Bewertungszeitraum von mindestens 12 Wochen nach Beginn des vorherigen Regimes nachweisen konnte; oder
   • Unfähigkeit, die Behandlung aufgrund von Toxizität zu tolerieren;
7. Halten Sie einen vollständigen Satz digitaler Ausgangsbilder (d. h. Screening) von Läsionen und Röntgenbildern bereit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Gehirn, Knochen, Brust, Bauch und Becken.

8. Erforderliche Werte für erste Labortests:

   WBC > 2500/mm³ ANC > 1500/mm³ Thrombozyten > 75 x 103/uL Hämoglobin > 9 g/dL (kann transfundiert werden) Kreatinin < 2,0 x ULN AST/ALT < 2,5 x ULN für Patienten ohne Lebermetastasen, < 5 mal für Lebermetastasen Bilirubin < 2,0 x ULN (außer Patienten mit Gilbert-Syndrom, die ein Gesamtbilirubin von weniger als 3,0 mg/dl haben müssen)

9. Keine aktive oder chronische Infektion mit HIV, Hepatitis B oder Hepatitis C.
10. ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1;
11. Lebenserwartung > 16 Wochen;
12. Männer und Frauen, >= 18 Jahre. Die folgenden Absätze sind obligatorisch, wenn das Protokoll Frauen im gebärfähigen Alter einschließt.

13. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen während der gesamten Studie und bis zu 26 Wochen nach der letzten Dosis des Prüfpräparats eine geeignete Verhütungsmethode anwenden, um eine Schwangerschaft so zu vermeiden, dass das Risiko einer Schwangerschaft minimiert wird. Im Allgemeinen sollte die Entscheidung für geeignete Methoden zur Schwangerschaftsverhütung durch Gespräche zwischen dem Prüfer und der Studienteilnehmerin getroffen werden. WOCBP umfasst jede Frau, die eine Menarche hatte und die sich keiner erfolgreichen chirurgischen Sterilisation (Hysterektomie, bilaterale Tubenligatur oder bilaterale Oophorektomie) unterzogen hat oder die nicht postmenopausal ist. Postmenopause ist definiert als:

    • Amenorrhoe > 12 aufeinanderfolgende Monate ohne andere Ursache, oder
    • Bei Frauen mit unregelmäßiger Menstruation und Einnahme einer Hormonersatztherapie (HRT) ein dokumentierter Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im Serum > 35 mIU/ml.

    Frauen, die orale Kontrazeptiva, andere hormonelle Kontrazeptiva (Vaginalprodukte, Hautpflaster oder implantierte oder injizierbare Produkte) oder mechanische Produkte wie ein Intrauterinpessar oder Barrieremethoden (Diaphragma, Kondome, Spermizide) verwenden, um eine Schwangerschaft zu verhindern, oder die Abstinenz praktizieren oder wenn ihr Partner unfruchtbar ist (z. B. Vasektomie), sollte als gebärfähig angesehen werden.

    Bei WOCBP muss innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Behandlung mit Ipilimumab ein negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestsensitivität 25 IE/l oder äquivalente HCG-Einheiten) vorliegen.

    Männer mit Vaterschaftspotenzial müssen während der gesamten Studie [und bis zu 26 Wochen nach der letzten Dosis des Prüfpräparats] eine angemessene Verhütungsmethode anwenden, um eine Empfängnis zu vermeiden, und zwar so, dass das Risiko einer Schwangerschaft minimiert wird.

14. Adäquater venöser Zugang, der ein Leukapherese-Verfahren ermöglicht.

Ausschlusskriterien:

1. Nachweis von Hirnmetastasen in der Bildgebung des Gehirns (d. h. MRT oder Kontrast-CT);
2. Primäres Augen- oder Schleimhautmelanom;
3. Jede andere maligne Form, bei der der Patient weniger als 5 Jahre krankheitsfrei war, mit Ausnahme von angemessen behandeltem und geheiltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom, oberflächlichem Blasenkrebs oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses.
4. Autoimmunerkrankung: Patienten mit einer Vorgeschichte von entzündlichen Darmerkrankungen, einschließlich Colitis ulcerosa und Morbus Crohn, sind von dieser Studie ausgeschlossen, ebenso wie Patienten mit einer Vorgeschichte von symptomatischen Erkrankungen (z. B. rheumatoide Arthritis, systemische progressive Sklerose [Sklerodermie], systemischer Lupus erythematodes). B. Autoimmunvaskulitis [z. B. Wegener-Granulomatose]); motorische Neuropathie, die autoimmunen Ursprungs ist (z. Guillain-Barre-Syndrom und Myasthenia gravis).
5. Jede zugrunde liegende medizinische oder psychiatrische Erkrankung, die nach Meinung des Prüfarztes die Verabreichung von Ipilimumab gefährlich macht oder die Interpretation von UE verschleiert, wie z. B. eine Erkrankung, die mit häufigem Durchfall verbunden ist.
6. Jede nicht-onkologische Impftherapie zur Vorbeugung von Infektionskrankheiten (für bis zu 1 Monat vor oder nach einer Ipilimumab-Dosis).
7. Eine vorangegangene Behandlung mit Ipilimumab oder einem früheren CD137-Agonisten oder CTLA-4-Inhibitor oder -Agonisten oder PD-1-Antagonisten in der Vorgeschichte;
8. Gleichzeitige Therapie mit einem der folgenden: IL 2, Interferon oder andere Immuntherapieschemata, die nicht in der Studie enthalten sind; zytotoxische Chemotherapie; Immunsuppressiva; andere Untersuchungstherapien; oder chronische Anwendung von systemischen Kortikosteroiden (zur Behandlung von Krebs oder nicht krebsbedingten Erkrankungen);
9. Begleittherapie mit und Notwendigkeit einer ununterbrochenen therapeutischen Antikoagulation (z. B. aufgrund eines kürzlich aufgetretenen thromboembolischen Ereignisses oder einer Herzklappenprothese).
10. Vorherige Behandlung mit anderen Prüfpräparaten, einschließlich Krebsimmuntherapie, innerhalb von 30 Tagen vor Studienrekrutierung;
11. Vorherige Behandlung in einer anderen klinischen Ipilimumab-Studie oder vorherige Behandlung mit einem CD137-Agonisten, CTLA-4-Inhibitor oder -Agonisten;
12. Gefangene oder Subjekte, die zur Behandlung einer psychiatrischen oder körperlichen (z. B. Infektions-) Krankheit zwangsweise festgehalten (unfreiwillig inhaftiert) werden.

13. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP), oben in Abschnitt 4.1 definiert, die:

    • nicht bereit oder nicht in der Lage sind, eine akzeptable Verhütungsmethode anzuwenden, um eine Schwangerschaft während ihres gesamten Studienzeitraums und für mindestens 8 Wochen nach Beendigung des Studienmedikaments zu vermeiden, oder
    • einen positiven Schwangerschaftstest zu Studienbeginn haben oder
    • schwanger sind oder stillen. Sexuell aktive WOCBP müssen im Verlauf der Studie eine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden, so dass das Risiko eines Misserfolgs minimiert wird. Vor der Aufnahme in die Studie muss WOCBP auf die Bedeutung der Vermeidung einer Schwangerschaft während der Studienteilnahme und die potenziellen Risikofaktoren für eine ungewollte Schwangerschaft hingewiesen werden. Alle WOCBP MÜSSEN einen negativen Schwangerschaftstest haben, bevor sie zum ersten Mal Ipilimumab erhalten. Wenn der Schwangerschaftstest positiv ist, darf die Patientin kein Ipilimumab erhalten und darf nicht in die Studie aufgenommen werden.
14. Personen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Behandlung und für mindestens 8 Wochen nach Absetzen von Ipilimumab eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.