Autologt TriMix-DC terapeutiskt vaccin i kombination med Ipilimumab hos patienter med tidigare behandlat ooperbart melanom i stadium III eller IV (TriMix-Ipi)

Inklusionskriterier:

1. Villig och kan ge skriftligt informerat samtycke;
2. Tillgänglig för behandling och uppföljning;
3. Histologiskt bekräftat malignt melanom; primärt melanom i huden, eller okänt primärt ställe (patienter med primärt slemhinna eller uvealt melanom är inte berättigade).
4. Mätbart melanom, enligt irRC-kriterier;
5. AJCC Steg III (ooperabelt) eller Steg IV melanom;

6. Patienten måste ha visat något av följande som svar på behandling med minst en tidigare regim (icke-experimentell eller experimentell) med undantag för en CD137-agonist eller PD-1- eller CTLA-4-hämmare eller -agonist:

   • återfall efter ett objektivt svar av PR eller CR; eller
   • misslyckades med att visa ett objektivt svar av PR eller CR baserat på en bedömningsperiod på minst 12 veckor från föregående behandlingsstart; eller
   • oförmåga att tolerera behandling på grund av toxicitet;
7. Ha en komplett uppsättning digitala baslinjebilder (d.v.s. screening) av lesioner och röntgenbilder, inklusive, men inte begränsat till: hjärna, ben, bröst, buk och bäcken.

8. Obligatoriska värden för initiala laboratorietester:

   WBC > 2500/mm³ ANC > 1500/ mm³ Trombocyter > 75 x 103/uL Hemoglobin > 9 g/dL (kan transfunderas) Kreatinin < 2,0 x ULN AST/ALT < 2,5 x ULN för patienter utan levermetastaser, < 5 gånger levermetastaser Bilirubin < 2,0 x ULN, (förutom patienter med Gilberts syndrom, som måste ha en total bilirubin på mindre än 3,0 mg/dL)

9. Ingen aktiv eller kronisk infektion med HIV, Hepatit B eller Hepatit C.
10. ECOG-prestandastatus på 0 eller 1;
11. Förväntad livslängd > 16 veckor;
12. Män och kvinnor, >= 18 år. Följande stycken är obligatoriska när protokollet inkluderar kvinnor i fertil ålder.

13. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste använda en adekvat preventivmetod för att undvika graviditet under hela studien och i upp till 26 veckor efter den sista dosen av prövningsprodukten, på ett sådant sätt att risken för graviditet minimeras. I allmänhet bör beslutet om lämpliga metoder för att förhindra graviditet avgöras av diskussioner mellan utredaren och försökspersonen. WOCBP inkluderar alla kvinnor som har upplevt menarche och som inte har genomgått framgångsrik kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller som inte är postmenopausal. Postmenopaus definieras som:

    • Amenorré > 12 månader i följd utan annan orsak, eller
    • För kvinnor med oregelbunden menstruation och som tar hormonbehandling (HRT), en dokumenterad nivå av follikelstimulerande hormon (FSH) i serum > 35 mIU/ml.

    Kvinnor som använder orala preventivmedel, andra hormonella preventivmedel (vaginala produkter, hudplåster eller implanterade eller injicerbara produkter), eller mekaniska produkter som en intrauterin enhet eller barriärmetoder (diafragma, kondomer, spermiedödande medel) för att förhindra graviditet, eller utövar abstinens eller där deras partner är steril (t.ex. vasektomi) bör anses vara i fertil ålder.

    WOCBP måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest (minsta känslighet 25 IE/L eller motsvarande enheter HCG) inom 72 timmar före start av ipilimumab.

    Män i farpotential måste använda en adekvat preventivmetod för att undvika befruktning under hela studien [och i upp till 26 veckor efter den sista dosen av prövningsprodukten] på ett sådant sätt att risken för graviditet minimeras.

14. Tillräcklig venös åtkomst möjliggör en leukaferesprocedur.

Exklusions kriterier:

1. Bevis på hjärnmetastaser på hjärnavbildning (d.v.s. MRI eller kontrast-CT);
2. Primärt okulärt eller mukosalt melanom;
3. Alla andra malignitetsformer där patienten har varit sjukdomsfri i mindre än 5 år, med undantag för adekvat behandlad och botad basal- eller skivepitelcancer, ytlig blåscancer eller cancer i livmoderhalsen in situ.
4. Autoimmun sjukdom: Patienter med en historia av inflammatorisk tarmsjukdom, inklusive ulcerös kolit och Crohns sjukdom, exkluderas från denna studie, liksom patienter med en historia av symptomatisk sjukdom (t.ex. reumatoid artrit, systemisk progressiv skleros [sklerodermi], systemisk lupus erythematosus autoimmun vaskulit [t.ex. Wegeners granulomatosis]); motorisk neuropati anses vara av autoimmun ursprung (t. Guillain-Barre syndrom och myasthenia gravis).
5. Alla underliggande medicinska eller psykiatriska tillstånd, som enligt utredarens åsikt kommer att göra administreringen av ipilimumab farlig eller dölja tolkningen av biverkningar, såsom ett tillstånd som är förknippat med frekvent diarré.
6. All icke-onkologisk vaccinterapi som används för att förebygga infektionssjukdomar (upp till 1 månad före eller efter någon dos av ipilimumab).
7. En historia av tidigare behandling med ipilimumab eller tidigare CD137-agonist eller CTLA 4-hämmare eller agonist, eller PD-1-antagonist.
8. Samtidig behandling med något av följande: IL 2, interferon eller andra immunterapiregimer som inte är studier; cytotoxisk kemoterapi; immunsuppressiva medel; andra utredningsterapier; eller kronisk användning av systemiska kortikosteroider (används vid behandling av cancer eller icke-cancerrelaterade sjukdomar);
9. Samtidig behandling med och behov av oavbruten terapeutisk antikoagulering (t.ex. på grund av en nyligen inträffad tromboembolisk händelse eller hjärtklaffprotes).
10. Tidigare behandling med andra prövningsprodukter, inklusive cancerimmunterapi, inom 30 dagar före studierekrytering;
11. Tidigare behandling i en annan klinisk prövning med ipilimumab eller tidigare behandling med en CD137-agonist, CTLA-4-hämmare eller -agonist;
12. Fångar eller försökspersoner som är tvångsfängslade (ofrivilligt fängslade) för behandling av antingen en psykiatrisk eller fysisk (t.ex. infektionssjukdom).

13. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP), definierad ovan i avsnitt 4.1, som:

    • är ovilliga eller oförmögna att använda en acceptabel preventivmetod för att undvika graviditet under hela studieperioden och i minst 8 veckor efter att studieläkemedlet upphört, eller
    • har ett positivt graviditetstest vid baslinjen, eller
    • är gravid eller ammar. Sexuellt aktiva WOCBP måste använda en effektiv preventivmetod under studiens gång, på ett sätt så att risken för misslyckande minimeras. Innan studieregistrering måste WOCBP informeras om vikten av att undvika graviditet under studiedeltagande och de potentiella riskfaktorerna för en oavsiktlig graviditet. Alla WOCBP MÅSTE ha ett negativt graviditetstest innan de först får ipilimumab. Om graviditetstestet är positivt får patienten inte få ipilimumab och får inte inkluderas i studien.
14. Personer med reproduktionspotential måste gå med på att använda en adekvat preventivmetod under hela behandlingen och i minst 8 veckor efter att ipilimumab avslutats.