Autologní terapeutická vakcína TriMix-DC v kombinaci s ipilimumabem u pacientů s dříve léčeným neresekovatelným melanomem stadia III nebo IV (TriMix-Ipi)

Kritéria pro zařazení:

1. ochoten a schopen dát písemný informovaný souhlas;
2. Přístupné pro léčbu a sledování;
3. Histologicky potvrzený maligní melanom; primární melanom kůže nebo neznámé primární místo (nevhodní jsou pacienti s primární sliznicí nebo uveálním melanomem).
4. Měřitelný melanom podle kritérií irRC;
5. melanom stadia III AJCC (neresekovatelný) nebo stadia IV;

6. Pacient musí v reakci na léčbu s alespoň jedním předchozím režimem (neexperimentálním nebo experimentálním) s výjimkou agonisty CD137 nebo inhibitoru nebo agonisty PD-1 nebo CTLA-4 prokázat jednu z následujících skutečností:

   • relaps po objektivní odpovědi PR nebo CR; nebo
   • neprokázala objektivní odpověď PR nebo CR na základě období hodnocení alespoň 12 týdnů od předchozího zahájení režimu; nebo
   • neschopnost tolerovat léčbu kvůli toxicitě;
7. Mít kompletní sadu základních (tj. Screening) digitálních snímků lézí a rentgenových snímků, včetně, ale bez omezení na: mozku, kosti, hrudníku, břicha a pánve.

8. Požadované hodnoty pro počáteční laboratorní testy:

   WBC > 2500/mm³ ANC > 1500/ mm³ Trombocyty > 75 x 103/ul Hemoglobin > 9 g/dl (lze podat transfuzi) Kreatinin < 2,0 x ULN AST/ALT < 2,5 x ULN u pacientů bez jaterních metastáz, < 5krát pro jaterní metastázy Bilirubin < 2,0 x ULN, (kromě pacientů s Gilbertovým syndromem, kteří musí mít celkový bilirubin nižší než 3,0 mg/dl)

9. Žádná aktivní nebo chronická infekce HIV, hepatitida B nebo hepatitida C.
10. stav výkonu ECOG 0 nebo 1;
11. Očekávaná délka života > 16 týdnů;
12. Muži a ženy, >= 18 let. Následující odstavce jsou povinné, pokud protokol zahrnuje ženy v reprodukčním věku.

13. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí používat vhodnou metodu antikoncepce, aby se zabránilo otěhotnění po celou dobu studie a po dobu až 26 týdnů po poslední dávce hodnoceného přípravku, a to takovým způsobem, aby se minimalizovalo riziko otěhotnění. Obecně by rozhodnutí o vhodných metodách prevence těhotenství mělo být určeno diskusí mezi zkoušejícím a subjektem studie. WOCBP zahrnuje jakoukoli ženu, která prodělala menarché a která neprodělala úspěšnou chirurgickou sterilizaci (hysterektomii, bilaterální tubární ligaci nebo bilaterální ooforektomii) nebo není postmenopauzální. Postmenopauza je definována jako:

    • Amenorea > 12 po sobě jdoucích měsíců bez jiné příčiny, popř
    • U žen s nepravidelnou menstruací a užívajících hormonální substituční terapii (HRT) je zdokumentovaná hladina folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v séru > 35 mIU/ml.

    Ženy, které používají perorální antikoncepci, jinou hormonální antikoncepci (vaginální přípravky, kožní náplasti nebo implantované či injekční přípravky) nebo mechanické přípravky, jako je nitroděložní tělísko nebo bariérové ​​metody (bránice, kondomy, spermicidy) k zabránění otěhotnění, nebo praktikují abstinenci nebo pokud je jejich partner sterilní (např. vazektomie), měli by být považováni za osoby, které mohou otěhotnět.

    WOCBP musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky HCG) do 72 hodin před zahájením léčby ipilimumabem.

    Muži v potencionálním otci musí používat vhodnou metodu antikoncepce, aby se vyhnuli početí po celou dobu studie [a po dobu až 26 týdnů po poslední dávce hodnoceného přípravku] takovým způsobem, aby se minimalizovalo riziko otěhotnění.

14. Adekvátní žilní přístup umožňující výkon leukaferézy.

Kritéria vyloučení:

1. Důkaz mozkových metastáz při zobrazování mozku (tj. MRI nebo kontrastní CT);
2. Primární oční nebo slizniční melanom;
3. Jakákoli jiná forma zhoubného nádoru, která je pacientka bez onemocnění po dobu kratší než 5 let, s výjimkou adekvátně léčeného a vyléčeného bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže, povrchového karcinomu močového měchýře nebo karcinomu in situ děložního čípku.
4. Autoimunitní onemocnění: Z této studie jsou vyloučeni pacienti s anamnézou zánětlivého onemocnění střev, včetně ulcerózní kolitidy a Crohnovy choroby, stejně jako pacienti s anamnézou symptomatického onemocnění (např. revmatoidní artritida, systémová progresivní skleróza [sklerodermie], systémový lupus erythematodes autoimunitní vaskulitida [např. Wegenerova granulomatóza]); motorická neuropatie autoimunitního původu (např. syndrom Guillain-Barre a Myasthenia Gravis).
5. Jakýkoli základní zdravotní nebo psychiatrický stav, který podle názoru zkoušejícího učiní podávání ipilimumabu nebezpečným nebo zatemní výklad nežádoucích účinků, jako je stav spojený s častým průjmem.
6. Jakákoli neonkologická vakcínová terapie používaná k prevenci infekčních onemocnění (po dobu až 1 měsíce před nebo po jakékoli dávce ipilimumabu).
7. Historie předchozí léčby ipilimumabem nebo předchozím agonistou CD137 nebo inhibitorem nebo agonistou CTLA 4 nebo antagonistou PD-1;.
8. Souběžná léčba kterýmkoli z následujících: IL 2, interferon nebo jiné režimy imunoterapie mimo studie; cytotoxická chemoterapie; imunosupresivní činidla; jiné vyšetřovací terapie; nebo chronické užívání systémových kortikosteroidů (používaných při léčbě rakoviny nebo nemocí nesouvisejících s rakovinou);
9. Souběžná léčba a potřeba nepřerušované terapeutické antikoagulace (např. kvůli nedávné tromboembolické příhodě nebo protéze srdeční chlopně).
10. předchozí léčba jinými hodnocenými produkty, včetně imunoterapie rakoviny, během 30 dnů před náborem do studie;
11. Předchozí léčba v jiné klinické studii ipilimumabu nebo předchozí léčba agonistou CD137, inhibitorem nebo agonistou CTLA-4;
12. Vězni nebo subjekty, které jsou povinně zadržovány (nedobrovolně uvězněny) za účelem léčby psychiatrické nebo fyzické (např. infekční) nemoci.

13. Ženy ve fertilním věku (WOCBP), definované výše v části 4.1, které:

    • nejsou ochotni nebo schopni používat přijatelnou metodu antikoncepce k zabránění otěhotnění po celou dobu studie a alespoň 8 týdnů po ukončení léčby studovaným lékem, nebo
    • mít na začátku pozitivní těhotenský test, popř
    • jste těhotná nebo kojíte. Sexuálně aktivní WOCBP musí v průběhu studie používat účinnou metodu antikoncepce tak, aby bylo minimalizováno riziko selhání. Před zařazením do studie musí být WOCBP upozorněna na důležitost vyvarování se těhotenství během účasti ve studii a na potenciální rizikové faktory pro nechtěné těhotenství. Všechny WOCBP MUSÍ mít negativní těhotenský test před prvním podáním ipilimumabu. Pokud je těhotenský test pozitivní, pacientka nesmí dostat ipilimumab a nesmí být zařazena do studie.
14. Osoby s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce po celou dobu léčby a po dobu nejméně 8 týdnů po ukončení léčby ipilimumabem.