Аутологичная терапевтическая вакцина TriMix-DC в комбинации с ипилимумабом у пациентов с ранее леченной нерезектабельной меланомой III или IV стадии (TriMix-Ipi)

Критерии включения:

1. желание и возможность дать письменное информированное согласие;
2. Доступен для лечения и наблюдения;
3. Гистологически подтвержденная злокачественная меланома; первичная меланома кожи или неизвестная первичная локализация (пациенты с первичной меланомой слизистой оболочки или сосудистой оболочки не подходят).
4. Поддающаяся измерению меланома согласно критериям irRC;
5. Меланома стадии III по AJCC (нерезектабельная) или стадия IV;

6. У пациента должно быть продемонстрировано одно из следующего в ответ на лечение по крайней мере одной предшествующей схемой (неэкспериментальной или экспериментальной), за исключением агониста CD137 или ингибитора или агониста PD-1 или CTLA-4:

   • рецидив после объективного ответа PR или CR; или
   • не удалось продемонстрировать объективный ответ PR или CR на основе периода оценки не менее 12 недель с момента начала предыдущего режима; или
   • непереносимость лечения из-за токсичности;
7. Иметь полный набор исходных (т. е. скрининговых) цифровых изображений поражений и рентгенографических изображений, включая, помимо прочего: головной мозг, кости, грудную клетку, брюшную полость и таз.

8. Требуемые значения для начальных лабораторных испытаний:

   Лейкоциты > 2500/мм³ АЧН > 1500/мм³ Тромбоциты > 75 x 103/мкл Гемоглобин > 9 г/дл (можно переливать) Креатинин < 2,0 x ВГН АСТ/АЛТ < 2,5 x ВГН для пациентов без метастазов в печень, < 5 раз для метастазы в печень Билирубин < 2,0 x ВГН (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин должен быть менее 3,0 мг/дл)

9. Отсутствие активной или хронической инфекции ВИЧ, гепатита В или гепатита С.
10. статус производительности ECOG 0 или 1;
11. ожидаемая продолжительность жизни > 16 недель;
12. Мужчины и женщины, >= 18 лет. Следующие параграфы являются обязательными, если протокол включает женщин детородного возраста.

13. Женщины детородного возраста (WOCBP) должны использовать адекватный метод контрацепции, чтобы избежать беременности на протяжении всего исследования и в течение 26 недель после приема последней дозы исследуемого продукта таким образом, чтобы минимизировать риск беременности. Как правило, решение о подходящих методах предотвращения беременности должно приниматься в ходе переговоров между исследователем и субъектом исследования. WOCBP включает всех женщин, которые испытали менархе и которые не прошли успешную хирургическую стерилизацию (гистерэктомия, двусторонняя перевязка маточных труб или двусторонняя овариэктомия) или не находятся в постменопаузе. Постменопауза определяется как:

    • Аменорея > 12 месяцев подряд без другой причины, или
    • У женщин с нерегулярным менструальным циклом и принимающих заместительную гормональную терапию (ЗГТ) документально подтвержденный уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке > 35 мМЕ/мл.

    Женщины, которые используют оральные контрацептивы, другие гормональные контрацептивы (вагинальные препараты, кожные пластыри, имплантированные или инъекционные продукты) или механические средства, такие как внутриматочные средства, или барьерные методы (диафрагмы, презервативы, спермициды) для предотвращения беременности, или практикующие воздержание или когда их партнер бесплоден (например, вазэктомия), следует считать детородным потенциалом.

    WOCBP должен иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентных единиц ХГЧ) в течение 72 часов до начала приема ипилимумаба.

    Мужчины, способные стать отцами, должны использовать адекватный метод контрацепции, чтобы избежать зачатия на протяжении всего исследования [и в течение 26 недель после последней дозы исследуемого продукта] таким образом, чтобы свести к минимуму риск беременности.

14. Адекватный венозный доступ, позволяющий провести процедуру лейкафереза.

Критерий исключения:

1. Доказательства метастазов в головной мозг при визуализации головного мозга (например, МРТ или КТ с контрастированием);
2. Первичная меланома глаза или слизистых оболочек;
3. Любая другая форма злокачественного новообразования, при которой у пациентки нет признаков заболевания менее 5 лет, за исключением адекватно пролеченного и излеченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, поверхностного рака мочевого пузыря или карциномы in situ шейки матки.
4. Аутоиммунное заболевание: из этого исследования исключаются пациенты с воспалительными заболеваниями кишечника в анамнезе, включая язвенный колит и болезнь Крона, а также пациенты с симптоматическими заболеваниями в анамнезе (например, ревматоидный артрит, системный прогрессирующий склероз [склеродермия], системная красная волчанка). , аутоиммунный васкулит [например, гранулематоз Вегенера]); моторная невропатия, предположительно аутоиммунного происхождения (например, Синдром Гийена-Барре и тяжелая миастения).
5. Любое основное медицинское или психиатрическое заболевание, которое, по мнению исследователя, сделает введение ипилимумаба опасным или затруднит интерпретацию нежелательных явлений, например, состояние, связанное с частой диареей.
6. Любая неонкологическая вакцинотерапия, используемая для профилактики инфекционных заболеваний (в течение 1 месяца до или после введения любой дозы ипилимумаба).
7. История предшествующего лечения ипилимумабом или предшествующим агонистом CD137, или ингибитором или агонистом CTLA 4, или антагонистом PD-1;
8. Сопутствующая терапия любым из следующих препаратов: интерлейкин 2, интерферон или другие неисследованные схемы иммунотерапии; цитотоксическая химиотерапия; иммунодепрессанты; другие методы исследования; или хроническое использование системных кортикостероидов (используемых для лечения рака или не связанных с раком заболеваний);
9. Сопутствующая терапия и потребность в непрерывной терапевтической антикоагулянтной терапии (например, из-за недавнего тромбоэмболического события или протезирования сердечного клапана).
10. Предшествующее лечение другими исследуемыми продуктами, включая иммунотерапию рака, в течение 30 дней до включения в исследование;
11. Предшествующее лечение в другом клиническом исследовании ипилимумаба или предшествующее лечение агонистом CD137, ингибитором или агонистом CTLA-4;
12. Заключенные или субъекты, принудительно задержанные (недобровольно заключенные) для лечения психиатрического или физического (например, инфекционного) заболевания.

13. Женщины детородного возраста (WOCBP), определенные выше в Разделе 4.1, которые:

    • не желают или не могут использовать приемлемый метод контрацепции, чтобы избежать беременности в течение всего периода исследования и в течение как минимум 8 недель после прекращения приема исследуемого препарата, или
    • иметь положительный тест на беременность на исходном уровне или
    • беременны или кормите грудью. Сексуально активный WOCBP должен использовать эффективный метод контроля над рождаемостью в ходе исследования таким образом, чтобы риск неудачи был сведен к минимуму. Перед включением в исследование WOCBP должен быть проинформирован о важности предотвращения беременности во время участия в исследовании и потенциальных факторах риска непреднамеренной беременности. Все WOCBP ДОЛЖНЫ иметь отрицательный тест на беременность перед первым приемом ипилимумаба. Если тест на беременность положительный, пациентка не должна получать ипилимумаб и не должна быть включена в исследование.
14. Лица репродуктивного возраста должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции на протяжении всего лечения и в течение как минимум 8 недель после прекращения приема ипилимумаба.