Vacina Terapêutica TriMix-DC Autóloga em Combinação com Ipilimumabe em Pacientes com Melanoma Irressecável de Estágio III ou IV Tratado Anteriormente (TriMix-Ipi)

Critério de inclusão:

1. Disposto e capaz de dar consentimento informado por escrito;
2. Acessível para tratamento e acompanhamento;
3. Melanoma maligno confirmado histologicamente; melanoma primário da pele ou local primário desconhecido (pacientes com mucosa primária ou melanoma uveal não são elegíveis).
4. Melanoma mensurável, de acordo com os critérios irRC;
5. AJCC Estágio III (irressecável) ou Melanoma Estágio IV;

6. O paciente deve ter demonstrado um dos seguintes em resposta ao tratamento com pelo menos um regime anterior (não experimental ou experimental), com exceção de um agonista de CD137 ou inibidor ou agonista de PD-1 ou CTLA-4:

   • recaída após uma resposta objetiva de PR ou CR; ou
   • falhou em demonstrar uma resposta objetiva de PR ou CR com base em um período de avaliação de pelo menos 12 semanas desde o início do regime anterior; ou
   • incapacidade de tolerar o tratamento devido à toxicidade;
7. Ter um conjunto completo de imagens digitais de linha de base (ou seja, triagem) de lesões e imagens radiográficas, incluindo, mas não se limitando a: cérebro, ossos, tórax, abdômen e pelve.

8. Valores exigidos para exames laboratoriais iniciais:

   WBC > 2500/mm³ ANC > 1500/mm³ Plaquetas > 75 x 103/uL Hemoglobina > 9 g/dL (pode ser transfundido) Creatinina < 2,0 x LSN AST/ALT < 2,5 x LSN para pacientes sem metástase hepática, < 5 vezes para metástases hepáticas Bilirrubina < 2,0 x LSN, (exceto pacientes com Síndrome de Gilbert, que devem ter bilirrubina total inferior a 3,0 mg/dL)

9. Nenhuma infecção ativa ou crônica com HIV, Hepatite B ou Hepatite C.
10. status de desempenho ECOG de 0 ou 1;
11. Expectativa de vida > 16 semanas;
12. Homens e mulheres, >= 18 anos de idade. Os parágrafos seguintes são obrigatórios quando o protocolo inclui Mulheres em idade fértil.

13. As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem estar usando um método contraceptivo adequado para evitar a gravidez durante todo o estudo e por até 26 semanas após a última dose do produto experimental, de forma que o risco de gravidez seja minimizado. Em geral, a decisão sobre os métodos apropriados para prevenir a gravidez deve ser determinada por discussões entre o investigador e o sujeito do estudo. WOCBP inclui qualquer mulher que teve menarca e que não foi submetida a esterilização cirúrgica bem-sucedida (histerectomia, laqueadura bilateral ou ooforectomia bilateral) ou não está na pós-menopausa. A pós-menopausa é definida como:

    • Amenorreia > 12 meses consecutivos sem outra causa, ou
    • Para mulheres com períodos menstruais irregulares e em terapia de reposição hormonal (TRH), um nível documentado de hormônio folículo estimulante (FSH) > 35 mIU/mL.

    Mulheres que estão usando contraceptivos orais, outros contraceptivos hormonais (produtos vaginais, adesivos de pele ou produtos implantados ou injetáveis) ou produtos mecânicos, como um dispositivo intrauterino ou métodos de barreira (diafragma, preservativos, espermicidas) para prevenir a gravidez, ou estão praticando abstinência ou onde seu parceiro é estéril (por exemplo, vasectomia) deve ser considerado como tendo potencial para engravidar.

    WOCBP deve ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de HCG) dentro de 72 horas antes do início do ipilimumabe.

    Homens com potencial para paternidade devem usar um método anticoncepcional adequado para evitar a concepção durante todo o estudo [e por até 26 semanas após a última dose do produto experimental] de forma que o risco de gravidez seja minimizado.

14. Acesso venoso adequado permitindo um procedimento de leucaférese.

Critério de exclusão:

1. Evidência de metástases cerebrais em imagens cerebrais (ou seja, ressonância magnética ou tomografia computadorizada com contraste);
2. Melanoma ocular ou mucoso primário;
3. Qualquer outra forma de malignidade em que o paciente esteja livre de doença há menos de 5 anos, com exceção de câncer de pele basocelular ou escamoso adequadamente tratado e curado, câncer superficial de bexiga ou carcinoma in situ do colo do útero.
4. Doença autoimune: Pacientes com histórico de doença inflamatória intestinal, incluindo colite ulcerativa e doença de Crohn, são excluídos deste estudo, assim como pacientes com histórico de doença sintomática (por exemplo, artrite reumatóide, esclerose progressiva sistêmica [esclerodermia], lúpus eritematoso sistêmico , vasculite autoimune [por exemplo, Granulomatose de Wegener]); neuropatia motora considerada de origem autoimune (ex. Síndrome de Guillain-Barré e Miastenia Gravis).
5. Qualquer condição médica ou psiquiátrica subjacente que, na opinião do investigador, tornará a administração de ipilimumabe perigosa ou obscurecerá a interpretação dos EAs, como uma condição associada a diarreia frequente.
6. Qualquer terapia de vacina não oncológica usada para prevenção de doenças infecciosas (até 1 mês antes ou depois de qualquer dose de ipilimumabe).
7. Uma história de tratamento anterior com ipilimumabe ou agonista de CD137 anterior ou inibidor ou agonista de CTLA 4 ou antagonista de PD-1;.
8. Terapia concomitante com qualquer um dos seguintes: IL 2, interferon ou outros regimes de imunoterapia não incluídos no estudo; quimioterapia citotóxica; agentes imunossupressores; outras terapias de investigação; ou uso crônico de corticosteroides sistêmicos (usados ​​no tratamento de câncer ou doenças não relacionadas ao câncer);
9. Terapia concomitante e necessidade de anticoagulação terapêutica ininterrupta (por exemplo, devido a um evento tromboembólico recente ou prótese de válvula cardíaca).
10. Tratamento anterior com outros produtos experimentais, incluindo imunoterapia contra o câncer, nos 30 dias anteriores ao recrutamento do estudo;
11. Tratamento anterior em outro ensaio clínico de ipilimumabe ou tratamento anterior com um agonista de CD137, inibidor ou agonista de CTLA-4;
12. Prisioneiros ou sujeitos detidos compulsoriamente (involuntariamente encarcerados) para tratamento de uma doença psiquiátrica ou física (por exemplo, infecciosa).

13. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP), definidas acima na Seção 4.1, que:

    • não desejam ou não podem usar um método contraceptivo aceitável para evitar a gravidez durante todo o período do estudo e por pelo menos 8 semanas após a interrupção do medicamento do estudo, ou
    • ter um teste de gravidez positivo no início do estudo, ou
    • está grávida ou amamentando. O WOCBP sexualmente ativo deve usar um método eficaz de controle de natalidade durante o curso do estudo, de forma que o risco de falha seja minimizado. Antes da inscrição no estudo, o WOCBP deve ser informado sobre a importância de evitar a gravidez durante a participação no estudo e os fatores de risco potenciais para uma gravidez não intencional. Todos os WOCBP DEVEM ter um teste de gravidez negativo antes de receber ipilimumabe pela primeira vez. Se o teste de gravidez for positivo, a paciente não deve receber ipilimumabe e não deve ser incluída no estudo.
14. Pessoas com potencial reprodutivo devem concordar em usar um método contraceptivo adequado durante o tratamento e por pelo menos 8 semanas após a interrupção do ipilimumabe.