Autologiczna szczepionka terapeutyczna TriMix-DC w skojarzeniu z ipilimumabem u pacjentów z wcześniej leczonym nieoperacyjnym czerniakiem stopnia III lub IV (TriMix-Ipi)

Kryteria przyjęcia:

1. Chętny i zdolny do wyrażenia świadomej pisemnej zgody;
2. Dostępne do leczenia i obserwacji;
3. Potwierdzony histologicznie czerniak złośliwy; pierwotny czerniak skóry lub nieznane ognisko pierwotne (pacjenci z pierwotnym czerniakiem błony śluzowej lub błony naczyniowej oka nie kwalifikują się).
4. Mierzalny czerniak, zgodnie z kryteriami irRC;
5. AJCC Stopień III (nieoperacyjny) lub stopień IV czerniaka;

6. Pacjent musi wykazywać jedną z poniższych odpowiedzi na leczenie co najmniej jednym wcześniejszym schematem (nieeksperymentalnym lub eksperymentalnym) z wyjątkiem agonisty CD137 lub inhibitora lub agonisty PD-1 lub CTLA-4:

   • nawrót po obiektywnej odpowiedzi PR lub CR; lub
   • nie udało się wykazać obiektywnej odpowiedzi PR lub CR na podstawie okresu oceny wynoszącego co najmniej 12 tygodni od wcześniejszego rozpoczęcia schematu leczenia; lub
   • niezdolność do tolerowania leczenia z powodu toksyczności;
7. Mieć pełny zestaw wyjściowych (tj. badań przesiewowych) cyfrowych obrazów zmian chorobowych i zdjęć radiologicznych, w tym między innymi: mózgu, kości, klatki piersiowej, brzucha i miednicy.

8. Wymagane wartości do wstępnych badań laboratoryjnych:

   WBC > 2500/mm³ ANC > 1500/ mm³ Płytki krwi > 75 x 103/uL Hemoglobina > 9 g/dL (może być przetoczona) Kreatynina < 2,0 x GGN AspAT/AlAT < 2,5 x GGN u pacjentów bez przerzutów do wątroby, < 5-krotna dla przerzuty do wątroby Bilirubina < 2,0 x GGN (z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny całkowitej musi być mniejsze niż 3,0 mg/dl)

9. Brak aktywnego lub przewlekłego zakażenia wirusem HIV, wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub wirusowym zapaleniem wątroby typu C.
10. stan sprawności ECOG 0 lub 1;
11. Oczekiwana długość życia > 16 tygodni;
12. Mężczyźni i kobiety, >= 18 lat. Poniższe paragrafy są obowiązkowe, gdy protokół obejmuje kobiety w wieku rozrodczym.

13. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą stosować odpowiednią metodę antykoncepcji, aby uniknąć zajścia w ciążę w trakcie badania i do 26 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu, w sposób minimalizujący ryzyko zajścia w ciążę. Ogólnie rzecz biorąc, decyzja dotycząca odpowiednich metod zapobiegania ciąży powinna zostać podjęta w drodze dyskusji między badaczem a pacjentką. WOCBP obejmuje każdą kobietę, która doświadczyła pierwszej miesiączki i która nie została poddana skutecznej sterylizacji chirurgicznej (histerektomia, obustronne podwiązanie jajowodów lub obustronne wycięcie jajników) lub nie jest po menopauzie. Postmenopauza jest definiowana jako:

    • Brak miesiączki > 12 kolejnych miesięcy bez innej przyczyny lub
    • U kobiet z nieregularnymi miesiączkami i stosujących hormonalną terapię zastępczą (HTZ) udokumentowane stężenie hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy > 35 mIU/ml.

    Kobiety stosujące doustne środki antykoncepcyjne, inne hormonalne środki antykoncepcyjne (produkty dopochwowe, plastry na skórę, produkty wszczepiane lub wstrzykiwane) lub produkty mechaniczne, takie jak wkładka domaciczna lub metody barierowe (membrany, prezerwatywy, środki plemnikobójcze) w celu zapobiegania ciąży lub praktykujące abstynencję lub gdy ich partner jest bezpłodny (np. po wazektomii), należy uznać, że mogą zajść w ciążę.

    WOCBP musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 IU/L lub równoważne jednostki HCG) w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem podawania ipilimumabu.

    Mężczyźni w wieku ojcowskim muszą stosować odpowiednią metodę antykoncepcji, aby uniknąć poczęcia w trakcie badania [i do 26 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu] w sposób minimalizujący ryzyko zajścia w ciążę.

14. Odpowiedni dostęp żylny umożliwiający wykonanie zabiegu leukaferezy.

Kryteria wyłączenia:

1. Dowody przerzutów do mózgu na obrazowaniu mózgu (tj. MRI lub tomografii komputerowej z kontrastem);
2. Pierwotny czerniak oka lub błony śluzowej;
3. Każda inna postać nowotworu, w przypadku której pacjentka była wolna od choroby przez mniej niż 5 lat, z wyjątkiem odpowiednio leczonego i wyleczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, powierzchownego raka pęcherza moczowego lub raka in situ szyjki macicy.
4. Choroby autoimmunologiczne: Pacjenci z chorobą zapalną jelit w wywiadzie, w tym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i chorobą Leśniowskiego-Crohna, są wykluczeni z tego badania, podobnie jak pacjenci z chorobami objawowymi w wywiadzie (np. autoimmunologiczne zapalenie naczyń [np. ziarniniakowatość Wegenera]); neuropatia ruchowa uważana za podłoże autoimmunologiczne (np. zespół Guillain-Barre i myasthenia gravis).
5. Wszelkie współistniejące schorzenia medyczne lub psychiczne, które w opinii badacza powodują, że podawanie ipilimumabu jest niebezpieczne lub utrudniają interpretację zdarzeń niepożądanych, takie jak stan związany z częstą biegunką.
6. Jakakolwiek nieonkologiczna terapia szczepionkowa stosowana w zapobieganiu chorobom zakaźnym (do 1 miesiąca przed lub po jakiejkolwiek dawce ipilimumabu).
7. Historia wcześniejszego leczenia ipilimumabem lub wcześniejszym agonistą CD137 lub inhibitorem lub agonistą CTLA 4 lub antagonistą PD-1;
8. Jednoczesna terapia z którymkolwiek z następujących: IL 2, interferon lub inne schematy immunoterapii nieobjęte badaniem; chemioterapia cytotoksyczna; środki immunosupresyjne; inne terapie badawcze; lub przewlekłe stosowanie ogólnoustrojowych kortykosteroidów (stosowanych w leczeniu raka lub chorób niezwiązanych z rakiem);
9. Jednoczesne leczenie z koniecznością nieprzerwanego leczenia przeciwzakrzepowego (np. z powodu niedawnego incydentu zakrzepowo-zatorowego lub protezy zastawki serca).
10. wcześniejsze leczenie innymi badanymi produktami, w tym immunoterapią przeciwnowotworową, w ciągu 30 dni poprzedzających rekrutację do badania;
11. wcześniejsze leczenie w innym badaniu klinicznym ipilimumabu lub wcześniejsze leczenie agonistą CD137, inhibitorem lub agonistą CTLA-4;
12. Więźniowie lub osoby, które są przetrzymywane przymusowo (niedobrowolnie uwięzione) w celu leczenia choroby psychicznej lub fizycznej (np. choroby zakaźnej).

13. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP), zdefiniowane powyżej w sekcji 4.1, które:

    • nie chcą lub nie mogą stosować akceptowalnej metody antykoncepcji w celu uniknięcia ciąży przez cały okres badania i przez co najmniej 8 tygodni po odstawieniu badanego leku, lub
    • mieć pozytywny test ciążowy na początku badania lub
    • są w ciąży lub karmią piersią. Aktywny seksualnie WOCBP musi stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie badania, w sposób minimalizujący ryzyko niepowodzenia. Przed włączeniem do badania należy poinformować WOCBP o znaczeniu unikania ciąży podczas udziału w badaniu oraz o potencjalnych czynnikach ryzyka niezamierzonej ciąży. Wszyscy WOCBP MUSZĄ mieć ujemny wynik testu ciążowego przed pierwszym otrzymaniem ipilimumabu. W przypadku pozytywnego wyniku testu ciążowego pacjentka nie może otrzymywać ipilimumabu i nie może zostać włączona do badania.
14. Osoby w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 8 tygodni po zakończeniu leczenia ipilimumabem.