Vaccino terapeutico autologo TriMix-DC in combinazione con ipilimumab in pazienti con melanoma non resecabile in stadio III o IV trattato in precedenza (TriMix-Ipi)

Criterio di inclusione:

1. Disponibilità e capacità di fornire il consenso informato scritto;
2. Accessibile per il trattamento e il follow-up;
3. Melanoma maligno confermato istologicamente; melanoma primario della pelle o sito primario sconosciuto (i pazienti con mucosa primaria o melanoma uveale non sono idonei).
4. Melanoma misurabile, secondo i criteri irRC;
5. AJCC stadio III (non resecabile) o melanoma stadio IV;

6. Il paziente deve aver dimostrato una delle seguenti condizioni in risposta al trattamento con almeno un regime precedente (non sperimentale o sperimentale) ad eccezione di un agonista CD137 o di un inibitore o agonista di PD-1 o CTLA-4:

   • ricaduta a seguito di una risposta obiettiva di PR o CR; o
   • non è riuscito a dimostrare una risposta obiettiva di PR o CR sulla base di un periodo di valutazione di almeno 12 settimane dall'inizio del regime precedente; o
   • incapacità di tollerare il trattamento a causa della tossicità;
7. Disporre di un set completo di immagini digitali di riferimento (ad es. Screening) di lesioni e immagini radiografiche, inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo: cervello, ossa, torace, addome e pelvi.

8. Valori richiesti per i test di laboratorio iniziali:

   WBC > 2500/mm³ ANC > 1500/ mm³ Piastrine > 75 x 103/uL Emoglobina > 9 g/dL (può essere trasfusa) Creatinina < 2,0 x ULN AST/ALT < 2,5 x ULN per pazienti senza metastasi epatiche, < 5 volte per metastasi epatiche Bilirubina < 2,0 x ULN, (ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert, che devono avere una bilirubina totale inferiore a 3,0 mg/dL)

9. Nessuna infezione attiva o cronica da HIV, epatite B o epatite C.
10. Performance status ECOG pari a 0 o 1;
11. Aspettativa di vita > 16 settimane;
12. Uomini e donne, >= 18 anni di età. I seguenti paragrafi sono obbligatori quando il protocollo include le donne in età fertile.

13. Le donne in età fertile (WOCBP) devono utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per evitare la gravidanza durante lo studio e fino a 26 settimane dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale, in modo tale da ridurre al minimo il rischio di gravidanza. In generale, la decisione sui metodi appropriati per prevenire la gravidanza dovrebbe essere determinata dalle discussioni tra lo sperimentatore e il soggetto dello studio. I WOCBP includono tutte le donne che hanno avuto il menarca e che non sono state sottoposte con successo a sterilizzazione chirurgica (isterectomia, legatura bilaterale delle tube o ovariectomia bilaterale) o che non sono in post-menopausa. La post-menopausa è definita come:

    • Amenorrea > 12 mesi consecutivi senza un'altra causa, o
    • Per le donne con periodi mestruali irregolari e che assumono terapia ormonale sostitutiva (HRT), un livello documentato di ormone follicolo-stimolante (FSH) > 35 mIU/mL.

    Donne che usano contraccettivi orali, altri contraccettivi ormonali (prodotti vaginali, cerotti cutanei o prodotti impiantati o iniettabili) o prodotti meccanici come un dispositivo intrauterino o metodi di barriera (diaframma, preservativi, spermicidi) per prevenire la gravidanza o che praticano l'astinenza o dove il loro partner è sterile (p. es., vasectomia) deve essere considerato potenzialmente fertile.

    La WOCBP deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 UI/L o unità equivalenti di HCG) entro 72 ore prima dell'inizio di ipilimumab.

    Gli uomini in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per evitare il concepimento durante lo studio [e fino a 26 settimane dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale] in modo tale da ridurre al minimo il rischio di gravidanza.

14. Accesso venoso adeguato che consenta una procedura di leucaferesi.

Criteri di esclusione:

1. Evidenza di metastasi cerebrali sull'imaging cerebrale (ad esempio, risonanza magnetica o TC con contrasto);
2. Melanoma oculare o mucoso primario;
3. Qualsiasi altra forma maligna di cui il paziente sia libero da malattia da meno di 5 anni, ad eccezione del carcinoma cutaneo basocellulare o a cellule squamose adeguatamente trattato e curato, del carcinoma superficiale della vescica o del carcinoma in situ della cervice.
4. Malattia autoimmune: i pazienti con una storia di malattia infiammatoria intestinale, inclusa la colite ulcerosa e il morbo di Crohn, sono esclusi da questo studio, così come i pazienti con una storia di malattia sintomatica (p. es., artrite reumatoide, sclerosi sistemica progressiva [sclerodermia], lupus eritematoso sistemico , vasculite autoimmune [p. es., granulomatosi di Wegener]); neuropatia motoria considerata di origine autoimmune (es. Sindrome di Guillain-Barré e Miastenia Gravis).
5. Qualsiasi condizione medica o psichiatrica sottostante, che secondo l'opinione dello sperimentatore renderà pericolosa la somministrazione di ipilimumab o oscurerà l'interpretazione degli eventi avversi, come una condizione associata a diarrea frequente.
6. Qualsiasi terapia vaccinale non oncologica utilizzata per la prevenzione di malattie infettive (fino a 1 mese prima o dopo qualsiasi dose di ipilimumab).
7. Una storia di precedente trattamento con ipilimumab o precedente agonista del CD137 o inibitore o agonista del CTLA 4 o antagonista del PD-1;.
8. Terapia concomitante con uno qualsiasi dei seguenti: IL 2, interferone o altri regimi immunoterapici non in studio; chemioterapia citotossica; agenti immunosoppressori; altre terapie di ricerca; o uso cronico di corticosteroidi sistemici (usati nella gestione del cancro o di malattie non correlate al cancro);
9. Terapia concomitante e necessità di terapia anticoagulante ininterrotta (ad es. a causa di un recente evento tromboembolico o protesi valvolare cardiaca).
10. Trattamento precedente con altri prodotti sperimentali, inclusa l'immunoterapia antitumorale, entro 30 giorni prima dell'arruolamento nello studio;
11. Trattamento precedente in un altro studio clinico di ipilimumab o trattamento precedente con un agonista del CD137, un inibitore del CTLA-4 o un agonista;
12. Detenuti o soggetti che sono detenuti forzatamente (incarcerati involontariamente) per il trattamento di una malattia psichiatrica o fisica (ad esempio, infettiva).

13. Donne in età fertile (WOCBP), definite sopra nella Sezione 4.1, che:

    • non vogliono o non sono in grado di utilizzare un metodo contraccettivo accettabile per evitare la gravidanza per l'intero periodo di studio e per almeno 8 settimane dopo l'interruzione del farmaco in studio, o
    • avere un test di gravidanza positivo al basale, o
    • è incinta o sta allattando. I WOCBP sessualmente attivi devono utilizzare un metodo efficace di controllo delle nascite durante il corso dello studio, in modo tale da ridurre al minimo il rischio di fallimento. Prima dell'arruolamento nello studio, il WOCBP deve essere informato dell'importanza di evitare la gravidanza durante la partecipazione allo studio e dei potenziali fattori di rischio per una gravidanza non intenzionale. Tutti i WOCBP DEVONO avere un test di gravidanza negativo prima di ricevere ipilimumab. Se il test di gravidanza è positivo, la paziente non deve ricevere ipilimumab e non deve essere arruolata nello studio.
14. Le persone in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato durante il trattamento e per almeno 8 settimane dopo l'interruzione di ipilimumab.