Vacuna terapéutica autóloga TriMix-DC en combinación con ipilimumab en pacientes con melanoma no resecable en estadio III o IV previamente tratado (TriMix-Ipi)

Criterios de inclusión:

1. Dispuesto y capaz de dar su consentimiento informado por escrito;
2. Accesible para tratamiento y seguimiento;
3. Melanoma maligno confirmado histológicamente; melanoma primario de la piel o sitio primario desconocido (los pacientes con mucosa primaria o melanoma uveal no son elegibles).
4. Melanoma medible, según los criterios del irRC;
5. Melanoma en estadio III (no resecable) o estadio IV del AJCC;

6. El paciente debe haber demostrado uno de los siguientes en respuesta al tratamiento con al menos un régimen previo (no experimental o experimental) con la excepción de un agonista de CD137 o un inhibidor o agonista de PD-1 o CTLA-4:

   • recaída después de una respuesta objetiva de PR o CR; o
   • no pudo demostrar una respuesta objetiva de PR o CR basada en un período de evaluación de al menos 12 semanas desde el inicio del régimen anterior; o
   • incapacidad para tolerar el tratamiento debido a la toxicidad;
7. Tener un conjunto completo de imágenes digitales de referencia (es decir, detección) de lesiones e imágenes radiográficas, que incluyen, entre otros: cerebro, huesos, tórax, abdomen y pelvis.

8. Valores requeridos para las pruebas iniciales de laboratorio:

   WBC > 2500/mm³ ANC > 1500/ mm³ Plaquetas > 75 x 103/uL Hemoglobina > 9 g/dL (puede transfundirse) Creatinina < 2,0 x ULN AST/ALT < 2,5 x ULN para pacientes sin metástasis hepática, < 5 veces para metástasis hepáticas Bilirrubina < 2,0 x LSN, (excepto pacientes con Síndrome de Gilbert, que deben tener una bilirrubina total inferior a 3,0 mg/dL)

9. Sin infección activa o crónica por VIH, Hepatitis B o Hepatitis C.
10. estado funcional ECOG de 0 o 1;
11. Esperanza de vida > 16 semanas;
12. Hombres y mujeres, >= 18 años de edad. Los siguientes párrafos son obligatorios cuando el protocolo incluye mujeres en edad fértil.

13. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben utilizar un método anticonceptivo adecuado para evitar el embarazo durante todo el estudio y hasta 26 semanas después de la última dosis del producto en investigación, de forma que se minimice el riesgo de embarazo. En general, la decisión sobre los métodos apropiados para prevenir el embarazo debe determinarse mediante conversaciones entre el investigador y el sujeto del estudio. WOCBP incluye a cualquier mujer que haya experimentado la menarquia y que no se haya sometido a una esterilización quirúrgica exitosa (histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral) o que no sea posmenopáusica. La posmenopausia se define como:

    • Amenorrea > 12 meses consecutivos sin otra causa, o
    • Para mujeres con períodos menstruales irregulares y que toman terapia de reemplazo hormonal (TRH), un nivel sérico documentado de hormona estimulante del folículo (FSH) > 35 mIU/mL.

    Mujeres que usan anticonceptivos orales, otros anticonceptivos hormonales (productos vaginales, parches cutáneos o productos implantados o inyectables) o productos mecánicos como un dispositivo intrauterino o métodos de barrera (diafragma, condones, espermicidas) para prevenir el embarazo, o practican la abstinencia o cuando su pareja es estéril (p. ej., vasectomía) debe considerarse en edad fértil.

    WOCBP debe tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) dentro de las 72 horas anteriores al inicio de ipilimumab.

    Los hombres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo adecuado para evitar la concepción durante todo el estudio [y hasta 26 semanas después de la última dosis del producto en investigación] de tal manera que se minimice el riesgo de embarazo.

14. Acceso venoso adecuado que permita un procedimiento de leucoféresis.

Criterio de exclusión:

1. Evidencia de metástasis cerebrales en imágenes cerebrales (es decir, resonancia magnética o tomografía computarizada con contraste);
2. Melanoma ocular o mucoso primario;
3. Cualquier otra forma de malignidad en la que el paciente haya estado libre de enfermedad durante menos de 5 años, a excepción del cáncer de piel de células basales o de células escamosas adecuadamente tratado y curado, el cáncer de vejiga superficial o el carcinoma in situ de cuello uterino.
4. Enfermedad autoinmune: Los pacientes con antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal, incluidas la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn, están excluidos de este estudio, al igual que los pacientes con antecedentes de enfermedad sintomática (p. ej., artritis reumatoide, esclerosis progresiva sistémica [esclerodermia], lupus eritematoso sistémico , vasculitis autoinmune [por ejemplo, Granulomatosis de Wegener]); neuropatía motora considerada de origen autoinmune (p. síndrome de Guillain-Barré y miastenia grave).
5. Cualquier condición médica o psiquiátrica subyacente que, en opinión del investigador, haga que la administración de ipilimumab sea peligrosa u oscurezca la interpretación de los AA, como una condición asociada con diarrea frecuente.
6. Cualquier terapia de vacuna no oncológica utilizada para la prevención de enfermedades infecciosas (hasta 1 mes antes o después de cualquier dosis de ipilimumab).
7. Antecedentes de tratamiento previo con ipilimumab o agonista de CD137 o inhibidor o agonista de CTLA 4 o antagonista de PD-1;
8. Terapia concomitante con cualquiera de los siguientes: IL 2, interferón u otros regímenes de inmunoterapia que no sean del estudio; quimioterapia citotóxica; agentes inmunosupresores; otras terapias de investigación; o uso crónico de corticosteroides sistémicos (usados ​​en el tratamiento del cáncer o de enfermedades no relacionadas con el cáncer);
9. Terapia concomitante y necesidad de anticoagulación terapéutica ininterrumpida (por ejemplo, debido a un evento tromboembólico reciente o prótesis de válvula cardíaca).
10. Tratamiento previo con otros productos en investigación, incluida la inmunoterapia contra el cáncer, dentro de los 30 días anteriores al reclutamiento del estudio;
11. Tratamiento previo en otro ensayo clínico de ipilimumab o tratamiento previo con un agonista de CD137, inhibidor o agonista de CTLA-4;
12. Prisioneros o sujetos que son detenidos obligatoriamente (encarcelados involuntariamente) para el tratamiento de una enfermedad psiquiátrica o física (p. ej., infecciosa).

13. Mujeres en edad fértil (WOCBP), definidas anteriormente en la Sección 4.1, que:

    • no quiere o no puede usar un método anticonceptivo aceptable para evitar el embarazo durante todo el período de estudio y durante al menos 8 semanas después de suspender el fármaco del estudio, o
    • tener una prueba de embarazo positiva al inicio del estudio, o
    • está embarazada o amamantando. Los WOCBP sexualmente activos deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el curso del estudio, de tal manera que se minimice el riesgo de fracaso. Antes de la inscripción en el estudio, se debe informar a la WOCBP sobre la importancia de evitar el embarazo durante la participación en el estudio y los posibles factores de riesgo de un embarazo no intencional. Todos los WOCBP DEBEN tener una prueba de embarazo negativa antes de recibir ipilimumab por primera vez. Si la prueba de embarazo es positiva, la paciente no debe recibir ipilimumab y no debe inscribirse en el estudio.
14. Las personas con potencial reproductivo deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado durante todo el tratamiento y durante al menos 8 semanas después de suspender ipilimumab.