Traitement complémentaire des déficits cognitifs dans la schizophrénie

Critère d'intégration:

Critères d'inclusion initiaux :

1. Les sujets doivent être capables de fournir un consentement éclairé pour participer à un essai clinique avant que toute procédure liée à l'essai puisse avoir lieu ;
2. Les sujets doivent être disposés et capables de se conformer aux visites prévues, aux traitements, aux tests de laboratoire et aux autres procédures de test et d'étude ;
3. Les sujets qui participent doivent être disposés à rester hospitalisés pendant au moins une semaine au début de chaque période de traitement et à rester à l'hôpital jusqu'à ce que l'investigateur juge qu'ils sont cliniquement stables et qu'ils peuvent être renvoyés en ambulatoire ;
4. Les sujets doivent parler couramment l'anglais et être capables de comprendre tous les documents liés à l'étude;
5. Les sujets doivent être âgés de 18 à 40 ans (inclus) et si la femme est en âge de procréer ;
6. Indice de masse corporelle (IMC) de 18 à 40 kg/m2 et un poids corporel total d'au moins 50 kg (110 lb);

Critères d'inclusion psychiatrique :

1. Les sujets doivent avoir un diagnostic DSM-IV-TR actuel de schizophrénie de paranoïde (295.30), Désorganisé (295.10), Type indifférencié (295.90) ​​ou type résiduel (295.60) ;
2. Les sujets doivent recevoir une monothérapie antipsychotique d'entretien continue avec de la rispéridone, de l'olanzapine, de la quétiapine, de la ziprasidone, de la palipéridone ou de l'aripiprazole ;
3. Les sujets doivent suivre un régime de traitement médicamenteux stable pendant 2 mois, y compris des médicaments psychotropes concomitants ;
4. Preuve d'un contrôle stable des symptômes pendant 3 mois (p. ex., aucune hospitalisation pour schizophrénie, aucune augmentation du niveau de soins psychiatriques en raison de l'aggravation des symptômes de la schizophrénie) ;
5. Pas plus qu'une cote de gravité modérée (4) pour tout élément individuel de symptôme positif du PANSS (P1, P3, P5, P6) ou trouble de la pensée formelle (P2), avec pas plus de deux éléments modérés au total ;
6. Échelle de dépression de Calgary Score inférieur ou égal à 10 ;
7. Les sujets doivent avoir un niveau minimal de symptômes extrapyramidaux documenté par un score sur l'échelle ESRS-A Global Parkinsonism de 3 ;
8. Les sujets doivent avoir une durée de maladie (à partir du moment du diagnostic) d'au moins 1 an ;

9. Les sujets répondront aux critères de performance cognitive suivants :

   1. Performance inférieure au seuil maximal (entre parenthèses) pour au moins UN des tests MCCB suivants : (i.) Étendue lettre-chiffre (20 ); (ii.) Test d'apprentissage verbal de Hopkins (HVLT) total (31); et (iii.) test T de performance continue (CPT) d-prime (3,47) ;
   2. Capable de compléter valablement le MCCB de base tel qu'évalué par un administrateur de test MCCB certifié ;
   3. Score standard supérieur ou égal à 75 au National Adult Reading Test (NART) ou à une autre mesure de QI.

Critère d'exclusion:

1. Sujets féminins qui ont encore le potentiel de procréer et femmes qui allaitent ;
2. Antécédents de maladie fébrile dans les 5 jours précédant la première dose ;
3. Toute affection pouvant affecter l'absorption du médicament (par exemple, gastrectomie) ;
4. Sujets qui ont un test de dépistage de drogue dans l'urine positif qui ne peut être expliqué par les médicaments prescrits ;
5. Antécédents de consommation régulière d'alcool dépassant 7 verres/semaine pour les femmes ou 14 verres/semaine pour les hommes (1 verre = 5 onces (150 ml) de vin ou 12 onces (360 ml) de bière ou 1,5 onces (45 ml) d'alcool fort ) dans les 6 mois suivant le dépistage ;
6. Traitement avec un médicament expérimental dans les 30 jours ou 5 demi-vies précédant la première dose du médicament à l'étude ;
7. ECG à 12 dérivations démontrant un QTc inférieur ou égal à 450 msec au moment du dépistage ;
8. Les sujets qui utilisent des médicaments concomitants interdits et qui ne pourront pas interrompre ces médicaments concomitants avant la randomisation ;
9. Sujets ayant suivi un traitement hormonal substitutif dans les 28 jours ou ayant pris un remède à base de plantes 7 jours avant la première dose du médicament d'essai ;
10. Les sujets avec d'autres conditions qui peuvent augmenter le risque associé à la participation à l'essai ou à l'administration du produit expérimental ou qui peuvent interférer avec l'interprétation des résultats de l'essai et, de l'avis de l'investigateur, rendraient le sujet inapproprié pour participer à cet essai ;
11. Sujets présentant des signes sérologiques d'hépatite aiguë ou d'hépatite chronique et sujets présentant des anticorps connus contre l'hépatite C et des LFT élevés ;
12. Sujets avec AST et/ou ALT 1.5xULN lors de la visite de sélection ;
13. Sujets avec un diagnostic actuel de l'axe I du DSM-IV autre que la schizophrénie ;
14. Sujets avec un trouble psychiatrique concomitant autre que la schizophrénie codé sur l'Axe I ;
15. Sujets ayant déjà participé à un essai utilisant PF-03654746 ;
16. Sujets qui ont une dépendance aux substances psychoactives définie par le DSM-IV (à l'exclusion de la dépendance à la nicotine) dans les 12 mois suivant le dépistage ou une toxicomanie dans les 3 mois précédant le dépistage ;
17. Sujets utilisant actuellement des substances psychoactives illicites, comme en témoigne un dépistage toxicologique urinaire positif (utox positif pour les cannabinoïdes ne sera pas excluant en raison de la longue demi-vie d'élimination de ces substances) ;
18. Sujets présentant des preuves ou des antécédents de retard mental ;
19. Sujets présentant un risque important de comportement suicidaire ou violent ;
20. Sujets ayant des antécédents de mauvaise observance ;
21. Sujets ayant reçu de la clozapine ou des inhibiteurs de la monoamine oxydase au cours du mois précédant la randomisation ;
22. Traitement actuel par halopéridol ou autre antipsychotique typique ;
23. Traitement en cours (dans les 4 semaines) avec des agents psychotropes connus pour agir sur le récepteur GABA-A, y compris les benzodiazépines ; les sédatifs-hypnotiques autres que la trazodone et l'hydrate de chloral ; la carbamazépine, la gabapentine, la lamotrigine et l'acide valproïque ;
24. Traitement en cours (dans les 4 semaines) avec des agents psychotropes connus pour affecter la cognition : amphétamine ; barbituriques; lithium; IMAO ; méthylphénidate;
25. Traitement actuel (dans les 4 semaines) avec des préparations à base de plantes avec des effets psychotropes possibles (par exemple, le millepertuis, le kava-kava, la valériane, la S-adénosyl méthionine [SAMe]);

26. Sujets ayant des antécédents de convulsions et/ou de trouble convulsif, de traumatisme crânien important, tel que défini par un ou plusieurs des éléments suivants :

    1. Perte de conscience (LOC) pendant plus d'une heure ;
    2. Convulsions récurrentes résultant du traumatisme crânien ;
    3. Séquelles cognitives claires de la blessure ;
    4. Rééducation cognitive suite à la blessure.
27. Sujets ayant des antécédents de troubles neurologiques, métaboliques, hépatiques, rénaux, hématologiques, pulmonaires, cardiovasculaires, gastro-intestinaux et/ou urologiques cliniquement significatifs (par exemple, angor instable, insuffisance cardiaque congestive décompensée, infection du SNC ou antécédents de séropositivité au VIH), qui présenter un risque pour le patient s'il devait participer à l'étude ou qui pourrait fausser les résultats de l'étude. Les conditions médicales actives qui sont mineures ou bien contrôlées ne sont pas exclusives si elles n'affectent pas le risque pour le patient ou les résultats de l'étude. Par exemple, les éléments suivants ne sont pas exclusifs : a) hypertension stable et bien contrôlée (TA normalement 160/95 pendant au moins 3 mois) ; b) asthme (pas de crises graves au cours de l'année écoulée) ; c) hypothyroïdie (T4 dans les limites normales pendant au moins 1 an) ; et d) Diabète de type II (les sujets avec une HgbA1c signalée en dehors des limites normales au cours des 6 derniers mois doivent être examinés avec l'investigateur du site d'étude) ;
28. Le sujet a reçu un traitement ECT au cours des 6 derniers mois ;
29. Participation antérieure à un essai clinique de tout autre médicament psychotrope dans les 2 mois ;
30. Sujets ayant des antécédents de schizophrénie résistante au traitement ;
31. Sujets ayant des antécédents de dyskinésie tardive (TD) ou de syndrome malin des neuroleptiques (SMN) tel que déterminé cliniquement par l'investigateur ;
32. Ne pas vouloir ou ne pas pouvoir se conformer aux directives de style de vie décrites dans le présent protocole ;
33. Sujets avec métal implanté ;
34. Sujets souffrant de claustrophobie tels qu'ils sont incapables de tolérer l'IRM.
35. Sujets prenant des médicaments qui inhibent le CYP3A4 ou le CYP2D6