Tratamiento complementario para los déficits cognitivos en la esquizofrenia

Criterios de inclusión:

Criterios de inclusión inicial:

1. Los sujetos deben ser competentes para dar su consentimiento informado para participar en un ensayo clínico antes de que pueda llevarse a cabo cualquier procedimiento relacionado con el ensayo;
2. Los sujetos deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con las visitas programadas, los tratamientos, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos de prueba y estudio;
3. Los sujetos que participen deben estar dispuestos a permanecer hospitalizados durante al menos una semana al comienzo de cada período de tratamiento y permanecer en el hospital hasta que el investigador considere que están clínicamente estables y pueden ser dados de alta como pacientes ambulatorios;
4. Los sujetos deben hablar inglés con fluidez y ser capaces de comprender todos los materiales relacionados con el estudio;
5. Los sujetos deben tener entre 18 y 40 años (inclusive) y, si son mujeres, no tener capacidad para procrear;
6. Índice de masa corporal (IMC) de 18 a 40 kg/m2 y un peso corporal total de al menos 50 kg (110 lbs);

Criterios de inclusión psiquiátrica:

1. Los sujetos deben tener un diagnóstico DSM-IV-TR actual de esquizofrenia de paranoide (295.30), Desorganizado (295.10), Indiferenciado (295.90) ​​o Tipo Residual (295.60);
2. Los sujetos deben recibir monoterapia antipsicótica de mantenimiento continua con risperidona, olanzapina, quetiapina, ziprasidona, paliperidona o aripiprazol;
3. Los sujetos deben estar en un régimen de tratamiento con medicamentos estable durante 2 meses, incluidos los medicamentos psicotrópicos concomitantes;
4. Evidencia de control estable de los síntomas durante 3 meses (p. ej., sin hospitalizaciones por esquizofrenia, sin aumento en el nivel de atención psiquiátrica debido al empeoramiento de los síntomas de la esquizofrenia);
5. No más de una calificación de gravedad moderada (4) en cualquier elemento individual de síntomas positivos de la PANSS (P1, P3, P5, P6) o trastorno formal del pensamiento (P2), con no más de dos elementos moderados en total;
6. Puntuación de la escala de depresión de Calgary menor o igual a 10;
7. Los sujetos deben tener un nivel mínimo de síntomas extrapiramidales según lo documentado por una puntuación de 3 en la escala de parkinsonismo global ESRS-A;
8. Los sujetos deben tener una duración de la enfermedad (desde el momento del diagnóstico) de al menos 1 año;

9. Los sujetos cumplirán con los siguientes criterios de rendimiento cognitivo:

   1. Desempeño inferior al límite máximo (entre paréntesis) para al menos UNA de las siguientes pruebas de MCCB: (i.) Intervalo de letras y números (20); (ii.) prueba de aprendizaje verbal de Hopkins (HVLT) total (31); y (iii.) Prueba T de rendimiento continuo (CPT) d-prime (3.47);
   2. Capaz de completar el MCCB de línea de base válidamente según lo evaluado por un administrador de prueba certificado de MCCB;
   3. Puntaje estándar mayor o igual a 75 en la Prueba Nacional de Lectura para Adultos (NART) u otra medida de coeficiente intelectual.

Criterio de exclusión:

1. Sujetos femeninos que todavía tienen potencial de procrear y mujeres que están amamantando;
2. Antecedentes de enfermedad febril dentro de los 5 días anteriores a la primera dosis;
3. Cualquier condición que posiblemente afecte la absorción del fármaco (p. ej., gastrectomía);
4. Sujetos que tienen una prueba de detección de drogas en orina positiva que no puede explicarse con medicamentos recetados;
5. Antecedentes de consumo regular de alcohol superior a 7 tragos/semana para mujeres o 14 tragos/semana para hombres (1 trago = 5 onzas (150 ml) de vino o 12 onzas (360 ml) de cerveza o 1,5 onzas (45 ml) de licor fuerte ) dentro de los 6 meses posteriores a la selección;
6. Tratamiento con un fármaco en investigación dentro de los 30 días o 5 semividas anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio;
7. ECG de 12 derivaciones que demuestra QTc menor o igual a 450 ms en la selección;
8. Sujetos que están usando medicamentos concomitantes no permitidos y que no podrán descontinuar estos medicamentos concomitantes antes de la aleatorización;
9. Sujetos que hayan tomado terapia de reemplazo hormonal dentro de los 28 días o hayan tomado un remedio a base de hierbas 7 días antes de la primera dosis del medicamento de prueba;
10. Sujetos con otras afecciones que puedan aumentar el riesgo asociado con la participación en el ensayo o la administración del producto en investigación o que puedan interferir con la interpretación de los resultados del ensayo y, a juicio del investigador, harían que el sujeto no sea apto para participar en este ensayo;
11. Sujetos con evidencia serológica de hepatitis aguda o hepatitis crónica y sujetos con anticuerpos contra la hepatitis C conocidos y LFT elevados;
12. Sujetos con AST y/o ALT 1.5xLSN en la Visita de Selección;
13. Sujetos con un diagnóstico actual del eje I del DSM-IV que no sea esquizofrenia;
14. Sujetos con un trastorno psiquiátrico concurrente distinto de la esquizofrenia codificado en el Eje I;
15. Sujetos que hayan participado previamente en un ensayo usando PF-03654746;
16. Sujetos que tienen dependencia de sustancias psicoactivas definida por el DSM-IV (excluyendo la dependencia de la nicotina) dentro de los 12 meses posteriores a la selección o abuso de sustancias dentro de los 3 meses anteriores a la selección;
17. Sujetos que consumen actualmente sustancias psicoactivas ilícitas como lo demuestra un examen toxicológico de orina positivo (la utox positiva para cannabinoides no será excluyente debido a la larga vida media de eliminación de estas sustancias);
18. Sujetos con evidencia o antecedentes de retraso mental;
19. Sujetos con riesgo significativo de comportamiento suicida o violento;
20. Sujetos con antecedentes de cumplimiento deficiente;
21. Sujetos que hayan recibido clozapina o inhibidores de la monoaminooxidasa en el mes anterior a la aleatorización;
22. Tratamiento actual con haloperidol u otro antipsicótico típico;
23. Tratamiento actual (dentro de 4 semanas) con agentes psicotrópicos que se sabe que actúan en el receptor GABA-A, incluidas las benzodiazepinas; sedantes-hipnóticos que no sean trazodona e hidrato de cloral; carbamazepina, gabapentina, lamotrigina y ácido valproico;
24. Tratamiento actual (dentro de las 4 semanas) con agentes psicotrópicos que se sabe que afectan la cognición: anfetamina; barbitúricos; litio; IMAO; metilfenidato;
25. Tratamiento actual (dentro de las 4 semanas) con preparaciones a base de hierbas con posibles efectos psicotrópicos (p. ej., hierba de San Juan, kava-kava, valeriana, S-adenosil metionina [SAMe]);

26. Sujetos con antecedentes de convulsiones y/o trastorno convulsivo, lesión/traumatismo craneoencefálico significativo, definido por uno o más de los siguientes:

    1. Pérdida del conocimiento (LOC) por más de 1 hora;
    2. Convulsiones recurrentes como resultado de la lesión en la cabeza;
    3. Claras secuelas cognitivas de la lesión;
    4. Rehabilitación cognitiva tras la lesión.
27. Sujetos con antecedentes de trastornos neurológicos, metabólicos, hepáticos, renales, hematológicos, pulmonares, cardiovasculares, gastrointestinales y/o urológicos clínicamente significativos (p. ej., angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva descompensada, infección del SNC o antecedentes de seropositividad al VIH), que representar un riesgo para el paciente si participara en el estudio o que pudiera confundir los resultados del estudio. Las condiciones médicas activas que son menores o están bien controladas no son excluyentes si no afectan el riesgo para el paciente o los resultados del estudio. Por ejemplo, los siguientes no son excluyentes: a) hipertensión estable y bien controlada (PA normalmente 160/95 durante al menos 3 meses); b) asma (sin ataques graves en el último año); c) hipotiroidismo (T4 dentro de los límites normales durante al menos 1 año); y d) diabetes tipo II (los sujetos con una HgbA1c informada fuera de los límites normales en los últimos 6 meses deben revisarse con el investigador del sitio de estudio);
28. El sujeto recibió tratamiento con TEC en los últimos 6 meses;
29. Participación previa en un ensayo clínico de cualquier otro medicamento psicotrópico dentro de los 2 meses;
30. Sujetos con antecedentes de esquizofrenia resistente al tratamiento;
31. Sujetos con antecedentes de discinesia tardía (TD) o síndrome neuroléptico maligno (NMS) según lo determine clínicamente el investigador;
32. No querer o no poder cumplir con las pautas de estilo de vida descritas en este Protocolo;
33. Sujetos con metal implantado;
34. Sujetos con claustrofobia tal que no pueden tolerar la resonancia magnética.
35. Sujetos que toman medicamentos que inhiben CYP3A4 o CYP2D6