Trattamento aggiuntivo per i deficit cognitivi nella schizofrenia

Criterio di inclusione:

Criteri iniziali di inclusione:

1. I soggetti devono essere in grado di fornire il consenso informato a partecipare a una sperimentazione clinica prima che possa aver luogo qualsiasi procedura correlata alla sperimentazione;
2. I soggetti devono essere disposti e in grado di rispettare visite programmate, trattamenti, test di laboratorio e altre procedure di test e studio;
3. I soggetti che partecipano devono essere disposti a rimanere ricoverati per almeno una settimana all'inizio di ogni periodo di trattamento e rimanere in ospedale fino a quando lo Sperimentatore non li giudica clinicamente stabili e in grado di essere dimessi in regime ambulatoriale;
4. I soggetti devono essere fluenti in inglese e in grado di comprendere tutti i materiali relativi allo studio;
5. I soggetti devono avere un'età compresa tra 18 e 40 anni (inclusi) e, se di sesso femminile, essere potenzialmente non fertili;
6. Indice di massa corporea (BMI) da 18 a 40 kg/m2 e un peso corporeo totale di almeno 50 kg (110 libbre);

Criteri di inclusione psichiatrica:

1. I soggetti devono avere una diagnosi corrente DSM-IV-TR di schizofrenia di Paranoid (295.30), Disorganizzato (295.10), Indifferenziato (295.90) ​​o Residuale (295.60);
2. I soggetti devono ricevere una monoterapia antipsicotica di mantenimento continua con risperidone, olanzapina, quetiapina, ziprasidone, paliperidone o aripiprazolo;
3. I soggetti devono seguire un regime di trattamento farmacologico stabile per 2 mesi, compresi i farmaci psicotropi concomitanti;
4. Evidenza di controllo stabile dei sintomi per 3 mesi (p. es., nessun ricovero per schizofrenia, nessun aumento del livello di assistenza psichiatrica dovuto al peggioramento dei sintomi della schizofrenia);
5. Non più di un punteggio di gravità moderato (4) su ogni singolo elemento sintomatico PANSS positivo (P1, P3, P5, P6) o disturbo formale del pensiero (P2), con non più di due elementi moderati in totale;
6. Calgary Depression Scale Punteggio inferiore o uguale a 10;
7. I soggetti devono avere un livello minimo di sintomi extrapiramidali come documentato da un punteggio sulla scala ESRS-A Global Parkinsonism di 3;
8. I soggetti devono avere una durata di malattia (dal momento della diagnosi) di almeno 1 anno;

9. I soggetti soddisferanno i seguenti criteri di prestazione cognitiva:

   1. Prestazioni inferiori al limite massimo (tra parentesi) per almeno UNO dei seguenti test MCCB: (i.) Intervallo lettera-numero (20); (ii.) Hopkins Verbal Learning Test (HVLT) totale (31); e (iii.) Performance continua T-test (CPT) d-prime (3,47);
   2. In grado di completare validamente l'MCCB di riferimento come valutato da un amministratore di test MCCB certificato;
   3. Punteggio standard maggiore o uguale a 75 nel National Adult Reading Test (NART) o altra misura del QI.

Criteri di esclusione:

1. Soggetti di sesso femminile in età fertile e donne che allattano;
2. Storia di malattia febbrile nei 5 giorni precedenti la prima dose;
3. Qualsiasi condizione che possa influenzare l'assorbimento del farmaco (p. es., gastrectomia);
4. Soggetti che hanno uno screening antidroga sulle urine positivo che non può essere spiegato da farmaci prescritti;
5. Storia di consumo regolare di alcol superiore a 7 drink/settimana per le donne o 14 drink/settimana per gli uomini (1 drink = 5 once (150 ml) di vino o 12 once (360 ml) di birra o 1,5 once (45 ml) di superalcolici ) entro 6 mesi dallo screening;
6. Trattamento con un farmaco sperimentale entro 30 giorni o 5 emivite precedenti la prima dose del farmaco in studio;
7. ECG a 12 derivazioni che mostra un QTc inferiore o uguale a 450 msec allo screening;
8. Soggetti che stanno utilizzando farmaci concomitanti non consentiti e che non saranno in grado di interrompere questi farmaci concomitanti prima della randomizzazione;
9. Soggetti che hanno assunto la terapia ormonale sostitutiva entro 28 giorni o hanno assunto un rimedio a base di erbe 7 giorni prima della prima dose del farmaco di prova;
10. Soggetti con altre condizioni che potrebbero aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del prodotto sperimentale o che potrebbero interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il soggetto inadatto all'ingresso in questo studio;
11. Soggetti con evidenza sierologica di epatite acuta o epatite cronica e soggetti con anticorpi anti-epatite C noti e LFT elevati;
12. Soggetti con AST e/o ALT 1,5xULN alla visita di screening;
13. Soggetti con un'attuale diagnosi di asse I del DSM-IV diversa dalla schizofrenia;
14. Soggetti con un disturbo psichiatrico concomitante diverso dalla schizofrenia codificato sull'Asse I;
15. Soggetti che hanno precedentemente partecipato a una sperimentazione utilizzando PF-03654746;
16. Soggetti che hanno dipendenza da sostanze psicoattive definita dal DSM-IV (esclusa la dipendenza da nicotina) entro 12 mesi dallo screening o abuso di sostanze entro 3 mesi prima dello screening;
17. Soggetti che attualmente fanno uso di sostanze psicoattive illecite come evidenziato dallo screening tossicologico delle urine positivo (utox positivo per i cannabinoidi non sarà escluso a causa della lunga emivita di eliminazione di queste sostanze);
18. Soggetti con evidenza o storia di ritardo mentale;
19. Soggetti con rischio significativo di comportamento suicidario o violento;
20. Soggetti con una storia di scarsa compliance;
21. Soggetti che hanno ricevuto clozapina o inibitori delle monoaminossidasi nel mese precedente la randomizzazione;
22. Trattamento in corso con aloperidolo o altro antipsicotico tipico;
23. Trattamento in corso (entro 4 settimane) con agenti psicotropi noti per agire sul recettore GABA-A, comprese le benzodiazepine; sedativi-ipnotici diversi dal trazodone e dal cloralio idrato; carbamazepina, gabapentin, lamotrigina e acido valproico;
24. Trattamento in corso (entro 4 settimane) con agenti psicotropi noti per influenzare la cognizione: anfetamine; barbiturici; litio; MAOI; metilfenidato;
25. Trattamento in corso (entro 4 settimane) con preparazioni erboristiche con possibili effetti psicotropi (p. es., erba di San Giovanni, kava-kava, valeriana, S-adenosil metionina [SAMe]);

26. Soggetti con una storia di convulsioni e/o disturbo convulsivo, trauma cranico/trauma significativo, come definito da uno o più dei seguenti:

    1. Perdita di coscienza (LOC) per più di 1 ora;
    2. Convulsioni ricorrenti derivanti dal trauma cranico;
    3. chiare sequele cognitive della lesione;
    4. Riabilitazione cognitiva dopo il trauma.
27. Soggetti con una storia di disturbi neurologici, metabolici, epatici, renali, ematologici, polmonari, cardiovascolari, gastrointestinali e/o urologici clinicamente significativi (ad es. angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia scompensata, infezione del SNC o storia di sieropositività da HIV), che potrebbero rappresentare un rischio per il paziente se dovesse partecipare allo studio o che potrebbe confondere i risultati dello studio. Le condizioni mediche attive che sono minori o ben controllate non sono esclusive se non influenzano il rischio per il paziente oi risultati dello studio. Ad esempio, non sono esclusivi: a) ipertensione stabile e ben controllata (PA normalmente 160/95 per almeno 3 mesi); b) asma (nessun attacco grave nell'ultimo anno); c) ipotiroidismo (T4 entro limiti normali per almeno 1 anno); e d) diabete di tipo II (i soggetti con un HgbA1c segnalato al di fuori dei limiti normali negli ultimi 6 mesi devono essere rivisti con lo sperimentatore del centro dello studio);
28. Il soggetto ha ricevuto un trattamento ECT negli ultimi 6 mesi;
29. Precedente partecipazione a una sperimentazione clinica di qualsiasi altro farmaco psicotropo entro 2 mesi;
30. Soggetti con una storia di schizofrenia resistente al trattamento;
31. Soggetti con una storia di discinesia tardiva (TD) o sindrome neurolettica maligna (NMS) come determinato clinicamente dallo sperimentatore;
32. Riluttante o incapace di conformarsi alle linee guida sullo stile di vita descritte nel presente Protocollo;
33. Soggetti con metallo impiantato;
34. Soggetti con claustrofobia tale da non essere in grado di tollerare la scansione RM.
35. Soggetti che assumono farmaci che inibiscono il CYP3A4 o il CYP2D6