Première étude randomisée internationale sur le phéochromocytome et le paragangliome malins progressifs (FIRSTMAPPP)

Critère d'intégration:

• Diagnostic de PPGL malin, basé sur des preuves d'imagerie ou de biopsie de métastases dans le foie, les os, les poumons et/ou les ganglions lymphatiques, associé à au moins un des deux autres diagnostics de confirmation : 1. diagnostic de PPGL à partir d'un examen histopathologique des tissus réséqués ou biopsiés effectué par un pathologiste qualifié (un examen centralisé sera effectué dans tous les cas soit avant l'inscription en cas de doute, soit pendant l'étude ); ou 2. chez les patients chez lesquels le tissu tumoral n'est pas disponible pour un examen pathologique formel, à partir de preuves d'imagerie biochimique et fonctionnelle combinées de PPGL (par exemple, scintigraphie MIBG combinée à des taux plasmatiques ou urinaires de métanéphrines constamment et fortement élevés).
• Maladie métastatique ne pouvant faire l'objet d'une résection chirurgicale
• Prétraité ou non
• Quel que soit le statut génétique (sporadique ou héréditaire)
• Maladie évaluable selon les critères RECIST 1.1
• Progression de la maladie dans les 18 mois à l'imagerie avant la randomisation selon RECIST. L'analyse récente indiquant la progression peut être utilisée comme analyse de dépistage si dans les 28 jours suivant la randomisation
• Statut de performance ECOG 0-2
• Espérance de vie ≥ 6 mois selon le pronostic du médecin
• Âge ≥18 ans, pas de limite supérieure
• Réserve de moelle osseuse adéquate (Hb > 8, neutrophiles ≥ 1500/mm³ et plaquettes ≥80.000/mm³)
• Contraception efficace chez les femmes et les hommes pré-ménopausés
• Test de grossesse négatif
• Consentement éclairé écrit signé du patient
• Capacité à respecter les procédures protocolaires
• Capacité à prendre des médicaments par voie orale

Critère d'exclusion:

• Carcinome neuroendocrine peu différencié à grandes ou petites cellules selon la classification OMS 2000
• Antécédents de malignité, à l'exception d'un cancer de la peau non mélanique guéri, d'un carcinome cervical in situ guéri ou d'autres malignités traitées sans signe de maladie depuis au moins trois ans.
• Rénal sévère (GFR 2,5 x LSN ou ALT/AST > 5 x LSN si les anomalies de la fonction hépatique sont dues à la malignité sous-jacente et/ou à la bilirubine sérique totale > 2,5 x LSN)
• Patients ayant présenté des événements cardiaques au cours des 12 derniers mois, tels qu'un infarctus du myocarde (y compris une angine de poitrine grave/instable), un pontage aortocoronarien/périphérique, une procédure de revascularisation une insuffisance cardiaque congestive symptomatique (ICC, fraction d'éjection
• Hypertension non contrôlée malgré les médicaments (>=160/95 mmHg malgré un traitement médical optimal)
• Fonction cardiaque anormale avec ECG 12 dérivations. Dysrythmies cardiaques continues de grade NCI CTC> = 2, fibrillation auriculaire de tout grade ou allongement de l'intervalle QTc à> 470 msec pour les hommes ou> 480 msec pour les femmes.
• Métastases cérébrales (exception si stable et asymptomatique depuis plus de 3 mois)
• Grossesse ou allaitement
• Traitement antérieur avec le médicament à l'étude. Traitement systémique antérieur avec des inhibiteurs de la tyrosine kinase ou des inhibiteurs angiogéniques anti-VEGF.
• Traitement en cours avec un autre médicament expérimental.
• Traitement avec de puissants inhibiteurs et inducteurs du CYP3A4 dans les 7 et 12 jours, respectivement, avant l'administration du médicament à l'étude
• Traitement concomitant avec des doses thérapeutiques d'anticoagulants. La warfarine à faible dose (Coumadin) jusqu'à 2 mg PO par jour pour la prophylaxie de la thrombose veineuse profonde est autorisée ainsi que l'anticoagulation à base d'héparine
• Traitements antérieurs par chimiothérapie, immunothérapie, médicament de thérapie analogue de la somatostatine, radiothérapie thoracique dans les 4 semaines précédant l'inclusion
• Chirurgie majeure quelle qu'en soit la cause ou radiothérapie locale dans le mois précédant la visite 1
• Traitement par embolisation hépatique au cours des 3 derniers mois précédant la visite 1, sauf si la progression est démontrée et si la lésion embolisée n'est pas utilisée comme cible
• Toxicité non récupérée de tout type de thérapie
• Maladie active ou suspectée aiguë ou chronique non contrôlée qui conférerait, de l'avis de l'investigateur, un excès de risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude, ou qui, de l'avis de l'investigateur, rendrait le patient inapproprié pour entrer dans cette étude .