Första internationella randomiserade studie i malignt progressivt feokromocytom och paragangliom (FIRSTMAPPP)

Inklusionskriterier:

• Diagnos av malignt PPGL, baserat på bild- eller biopsibevis på metastaser i lever, ben, lungor och/eller lymfkörtlar, kombinerat med minst en av två ytterligare bekräftande diagnoser: 1. diagnos av PPGL från histopatologisk granskning av resekerad eller biopsierad vävnad utförd av en skicklig patolog (centraliserad granskning kommer att utföras i alla fall antingen före inskrivningen i händelse av tvivel eller under studien); eller 2. hos patienter där tumörvävnad inte är tillgänglig för formell patologisk granskning, från kombinerade biokemiska och funktionella avbildningsbevis för PPGL (t.ex. MIBG-scintigrafi kombinerat med konsekvent och högt förhöjda plasma- eller urinnivåer av metanefriner).
• Metastaserande sjukdom som inte är mottaglig för kirurgisk resektion
• Förbehandlad eller inte
• Oavsett genetisk status (sporadisk eller ärftlig)
• Utvärderbar sjukdom enligt RECIST 1.1-kriterier
• Progredierande sjukdom inom 18 månader vid bildtagning före randomisering enligt RECIST. Den senaste skanningen som indikerar progression kan användas som screeningskanning om det är inom 28 dagar efter randomisering
• ECOG-prestandastatus 0-2
• Förväntad livslängd ≥ 6 månader enligt prognostiserat av läkaren
• Ålder ≥18 år, ingen högre gräns
• Tillräcklig benmärgsreserv (Hb > 8, neutrofiler ≥ 1500/mm³ och trombocyter ≥80 000/mm³)
• Effektiv preventivmetod hos kvinnliga och manliga patienter före klimakteriet
• Negativt graviditetstest
• Patientens undertecknade skriftliga informerade samtycke
• Förmåga att följa protokollprocedurerna
• Förmåga att ta oral medicin

Exklusions kriterier:

• Stora eller små cell-dåligt differentierade neuroendokrina karcinom enligt WHO 2000 klassificering
• Historik av tidigare malignitet, förutom botad icke-melanom hudcancer, botad in situ cervikal karcinom eller andra behandlade maligniteter utan tecken på sjukdom under minst tre år.
• Svår njurfunktion (GFR 2,5 x ULN eller ALAT/AST >5 x ULN om leverfunktionsavvikelser beror på den underliggande maligniteten och/eller totalt serumbilirubin > 2,5 x ULN)
• Patienter med hjärthändelser under de senaste 12 månaderna, såsom hjärtinfarkt (inklusive svår/instabil angina pectoris), kranskärls-/perifera artär-bypass-transplantat, revaskulariseringsprocedur symptomatisk kongestiv hjärtsvikt (CHF, ejektionsfraktion)
• Hypertoni som inte kan kontrolleras trots medicinering (>=160/95 mmHg trots optimal medicinsk behandling)
• Onormal hjärtfunktion med 12-avlednings-EKG. Pågående hjärtrytmrubbningar av NCI CTC grad >=2, förmaksflimmer av vilken grad som helst, eller förlängning av QTc-intervallet till >470 msek för män eller >480 msek för kvinnor.
• Hjärnmetastaser (undantag om stabila och asymtomatiska i mer än 3 månader)
• Graviditet eller amning
• Tidigare behandling med läkemedlet som studeras. Tidigare systemisk behandling med tyrosinkinashämmare eller anti-VEGF angiogena inhibitorer.
• Nuvarande behandling med ett annat prövningsläkemedel.
• Behandling med potenta CYP3A4-hämmare och inducerare inom 7 respektive 12 dagar före administrering av studieläkemedlet
• Samtidig behandling med terapeutiska doser av antikoagulantia. Lågdos warfarin (Coumadin) upp till 2 mg PO dagligen för djup ventrombosprofylax är tillåtet liksom heparinbaserad antikoagulering
• Tidigare behandlingar med kemoterapi, immunterapi, somatostatinanalogterapi, thorax strålbehandling inom 4 veckor före inkludering
• Stor operation av valfri orsak eller lokal strålbehandling inom en månad före besök 1
• Leveremboliseringsterapi inom de senaste 3 månaderna före besök 1 utom om progression har påvisats och emboliserad lesion inte används som mål
• Oåtervunnen toxicitet från någon form av terapi
• Aktiv eller misstänkt akut eller kronisk okontrollerad sjukdom som skulle medföra, enligt utredarens bedömning, överrisk förknippad med studiedeltagande eller administrering av studieläkemedel, eller som, enligt utredarens bedömning, skulle göra patienten olämplig för inträde i denna studie .