Primeiro Estudo Internacional Randomizado em Feocromocitoma Progressivo Maligno e Paraganglioma (FIRSTMAPPP)

Critério de inclusão:

• Diagnóstico de PPGL maligno, com base em evidência de imagem ou biópsia de metástases no fígado, ossos, pulmões e/ou linfonodos, combinado com pelo menos um dos dois diagnósticos confirmatórios adicionais: 1. diagnóstico de PPGL a partir de revisão histopatológica de tecido ressecado ou biopsiado realizado por um patologista qualificado (revisão centralizada será realizada em todos os casos antes da inscrição em caso de dúvida ou durante o estudo); ou 2. em pacientes em que o tecido tumoral não está disponível para revisão patológica formal, a partir de evidência de imagem bioquímica e funcional combinada de PPGL (por exemplo, cintilografia MIBG combinada com níveis plasmáticos ou urinários consistentemente elevados de metanefrinas).
• Doença metastática não passível de ressecção cirúrgica
• Pré-tratado ou não
• Seja qual for o estado genético (esporádico ou hereditário)
• Doença avaliável de acordo com os critérios RECIST 1.1
• Doença progressiva dentro de 18 meses na imagem antes da randomização de acordo com RECIST. A varredura recente indicando progressão pode ser usada como varredura de triagem se dentro de 28 dias após a randomização
• Status de desempenho ECOG 0-2
• Expectativa de vida ≥ 6 meses conforme prognóstico do médico
• Idade ≥18 anos, sem limite superior
• Reserva de medula óssea adequada (Hb > 8, neutrófilos ≥ 1500/mm³ e plaquetas ≥80.000/mm³)
• Contracepção eficaz em mulheres e homens na pré-menopausa
• teste de gravidez negativo
• Consentimento informado por escrito assinado pelo paciente
• Capacidade de cumprir os procedimentos do protocolo
• Capacidade de tomar medicação oral

Critério de exclusão:

• Carcinoma neuroendócrino pouco diferenciado de células grandes ou pequenas de acordo com a classificação da OMS 2000
• História de malignidade anterior, exceto para câncer de pele não melanoma curado, carcinoma cervical in situ curado ou outras malignidades tratadas sem evidência de doença por pelo menos três anos.
• Renal grave (TFG 2,5 x LSN ou ALT/AST > 5 x LSN se as anormalidades da função hepática forem devidas à malignidade subjacente e/ou bilirrubina sérica total > 2,5 x LSN)
• Pacientes com eventos cardíacos nos últimos 12 meses, como infarto do miocárdio (incluindo angina pectoris grave/instável), enxerto de revascularização do miocárdio/artéria periférica, procedimento de revascularização insuficiência cardíaca congestiva sintomática (ICC, fração de ejeção
• Hipertensão que não pode ser controlada apesar dos medicamentos (>=160/95 mmHg apesar da terapia médica ideal)
• Função cardíaca anormal com ECG de 12 derivações. Arritmias cardíacas contínuas de grau NCI CTC >=2, fibrilação atrial de qualquer grau ou prolongamento do intervalo QTc para >470 ms para homens ou >480 ms para mulheres.
• Metástases cerebrais (exceção se estáveis ​​e assintomáticas por mais de 3 meses)
• Gravidez ou amamentação
• Tratamento prévio com o medicamento em estudo. Tratamento sistêmico prévio com quaisquer inibidores de tirosina quinase ou inibidores angiogênicos anti VEGF.
• Tratamento atual com outro medicamento experimental.
• Tratamento com inibidores e indutores potentes do CYP3A4 dentro de 7 e 12 dias, respectivamente, antes da administração do medicamento do estudo
• Tratamento concomitante com doses terapêuticas de anticoagulantes. Varfarina de baixa dose (Coumadin) até 2 mg PO diariamente para profilaxia de trombose venosa profunda é permitida, bem como anticoagulação à base de heparina
• Tratamentos anteriores com quimioterapia, imunoterapia, medicamento de terapia análoga à somatostatina, radioterapia torácica dentro de 4 semanas antes da inclusão
• Cirurgia de grande porte por qualquer causa ou radioterapia local dentro de um mês antes da visita 1
• Terapia de embolização hepática nos últimos 3 meses antes da visita 1, exceto se a progressão for demonstrada e a lesão embolizada não for usada como alvo
• Toxicidade não recuperada de qualquer tipo de terapia
• Doença aguda ou crônica não controlada, ativa ou suspeita, que transmitiria, no julgamento do investigador, excesso de risco associado à participação no estudo ou administração do medicamento do estudo, ou que, no julgamento do investigador, tornaria o paciente inapropriado para entrar neste estudo .