Erste internationale randomisierte Studie bei malignem progressivem Phäochromozytom und Paragangliom (FIRSTMAPPP)

Einschlusskriterien:

• Diagnose einer malignen PPGL, basierend auf bildgebenden oder bioptischen Nachweisen von Metastasen in Leber, Knochen, Lunge und/oder Lymphknoten, kombiniert mit mindestens einer von zwei weiteren Bestätigungsdiagnosen: 1. Diagnose von PPGL aus histopathologischer Untersuchung von reseziertem oder biopsiertem Gewebe, durchgeführt von ein qualifizierter Pathologe (eine zentrale Überprüfung wird in allen Fällen entweder vor der Einschreibung im Zweifelsfall oder während der Studie durchgeführt); oder 2. bei Patienten, bei denen Tumorgewebe für eine formelle pathologische Überprüfung nicht verfügbar ist, aus kombinierten biochemischen und funktionellen bildgebenden Nachweisen von PPGL (z. B. MIBG-Szintigraphie kombiniert mit konsistent und stark erhöhten Plasma- oder Urinspiegeln von Metanephrinen).
• Metastatische Erkrankung, die einer chirurgischen Resektion nicht zugänglich ist
• Vorbehandelt oder nicht
• Unabhängig vom genetischen Status (sporadisch oder vererbt)
• Auswertbare Erkrankung nach RECIST 1.1 Kriterien
• Fortschreiten der Erkrankung innerhalb von 18 Monaten bei Bildgebung vor Randomisierung gemäß RECIST. Der letzte Scan, der die Progression anzeigt, kann als Screening-Scan verwendet werden, wenn er innerhalb von 28 Tagen nach der Randomisierung vorliegt
• ECOG-Leistungsstatus 0-2
• Lebenserwartung ≥ 6 Monate, wie vom Arzt prognostiziert
• Alter ≥18 Jahre, keine Obergrenze
• Ausreichende Knochenmarkreserve (Hb > 8, Neutrophile ≥ 1500/mm³ und Thrombozyten ≥80.000/mm³)
• Wirksame Verhütung bei prämenopausalen weiblichen und männlichen Patienten
• Schwangerschaftstest negativ
• Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung des Patienten
• Fähigkeit, die Protokollverfahren einzuhalten
• Fähigkeit, orale Medikamente einzunehmen

Ausschlusskriterien:

• Groß- oder kleinzellig schlecht differenziertes neuroendokrines Karzinom gemäß WHO-2000-Klassifikation
• Anamnese einer früheren Malignität, mit Ausnahme von geheiltem Nicht-Melanom-Hautkrebs, geheiltem In-situ-Zervixkarzinom oder anderen behandelten Malignomen ohne Anzeichen einer Krankheit für mindestens drei Jahre.
• Schwere Nierenfunktion (GFR 2,5 x ULN oder ALT/AST > 5 x ULN, wenn Leberfunktionsstörungen auf die zugrunde liegende Malignität und/oder Gesamtserumbilirubin > 2,5 x ULN zurückzuführen sind)
• Patienten mit kardialen Ereignissen innerhalb der vorangegangenen 12 Monate, wie z
• Trotz Medikation nicht kontrollierbarer Bluthochdruck (>=160/95 mmHg trotz optimaler medikamentöser Therapie)
• Anormale Herzfunktion mit 12-Kanal-EKG. Anhaltende Herzrhythmusstörungen vom NCI-CTC-Grad >=2, Vorhofflimmern jeglichen Grades oder Verlängerung des QTc-Intervalls auf >470 ms bei Männern oder >480 ms bei Frauen.
• Hirnmetastasen (Ausnahme wenn stabil und asymptomatisch für mehr als 3 Monate)
• Schwangerschaft oder Stillzeit
• Vorherige Behandlung mit dem untersuchten Medikament. Vorherige systemische Behandlung mit Tyrosinkinase-Inhibitoren oder angiogenen Anti-VEGF-Inhibitoren.
• Aktuelle Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat.
• Behandlung mit potenten CYP3A4-Inhibitoren und -Induktoren innerhalb von 7 bzw. 12 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments
• Gleichzeitige Behandlung mit therapeutischen Dosen von Antikoagulanzien. Niedrig dosiertes Warfarin (Coumadin) bis zu 2 mg p.o. täglich zur Prophylaxe tiefer Venenthrombosen ist ebenso erlaubt wie eine Heparin-basierte Antikoagulation
• Vorherige Behandlungen mit Chemotherapie, Immuntherapie, Somatostatin-Analogtherapie-Medikament, Thorax-Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor der Aufnahme
• Größere Operation aus irgendeinem Grund oder lokale Strahlentherapie innerhalb eines Monats vor dem Besuch 1
• Leberembolisationstherapie innerhalb der letzten 3 Monate vor Besuch 1, außer wenn eine Progression nachgewiesen ist und die embolisierte Läsion nicht als Ziel verwendet wird
• Nicht behobene Toxizität von jeder Art von Therapie
• Aktive oder vermutete akute oder chronische unkontrollierte Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes ein mit der Teilnahme an der Studie oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundenes übermäßiges Risiko darstellen würde oder die den Patienten nach Einschätzung des Prüfarztes für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen würde .