Primer estudio internacional aleatorizado en feocromocitoma y paraganglioma progresivos malignos (FIRSTMAPPP)

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico de PPGL maligno, basado en imágenes o pruebas de biopsia de metástasis en el hígado, huesos, pulmones o ganglios linfáticos, combinado con al menos uno de dos diagnósticos confirmatorios adicionales: 1. diagnóstico de PPGL a partir de la revisión histopatológica del tejido resecado o biopsiado realizado por un patólogo calificado (se realizará una revisión centralizada en todos los casos antes de la inscripción en caso de duda o durante el estudio); o 2. en pacientes en los que el tejido tumoral no está disponible para una revisión patológica formal, a partir de pruebas de imágenes bioquímicas y funcionales combinadas de PPGL (p. ej., gammagrafía con MIBG combinada con niveles de metanefrinas en plasma u orina consistentemente y muy elevados).
• Enfermedad metastásica no susceptible de resección quirúrgica
• Pretratado o no
• Cualquiera que sea el estado genético (esporádico o heredado)
• Enfermedad evaluable según criterios RECIST 1.1
• Progreso de la enfermedad en los 18 meses previos a la aleatorización según RECIST. La exploración reciente que indica la progresión se puede utilizar como exploración de detección si se realiza dentro de los 28 días posteriores a la aleatorización.
• Estado funcional ECOG 0-2
• Esperanza de vida ≥ 6 meses según pronóstico del médico
• Edad ≥18 años, sin límite superior
• Reserva adecuada de médula ósea (Hb > 8, neutrófilos ≥ 1500/mm³ y plaquetas ≥ 80.000/mm³)
• Anticoncepción eficaz en pacientes premenopáusicos femeninos y masculinos
• prueba de embarazo negativa
• Consentimiento informado por escrito firmado por el paciente
• Capacidad para cumplir con los procedimientos del protocolo.
• Capacidad para tomar medicamentos orales.

Criterio de exclusión:

• Carcinoma neuroendocrino pobremente diferenciado de células grandes o pequeñas según la clasificación de la OMS 2000
• Antecedentes de neoplasias malignas previas, excepto cáncer de piel no melanoma curado, carcinoma de cuello uterino in situ curado u otras neoplasias malignas tratadas sin evidencia de enfermedad durante al menos tres años.
• Renal grave (TFG 2,5 x ULN o ALT/AST >5 x ULN si las anomalías de la función hepática se deben a la neoplasia maligna subyacente y/o bilirrubina sérica total > 2,5 x ULN)
• Pacientes con eventos cardíacos en los 12 meses anteriores, como infarto de miocardio (incluida angina de pecho grave/inestable), injerto de derivación de arteria coronaria/periférica, procedimiento de revascularización, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (ICC, fracción de eyección
• Hipertensión que no se puede controlar a pesar de los medicamentos (> = 160/95 mmHg a pesar de la terapia médica óptima)
• Función cardíaca anormal con ECG de 12 derivaciones. Arritmias cardíacas continuas de grado NCI CTC >=2, fibrilación auricular de cualquier grado o prolongación del intervalo QTc a >470 mseg para hombres o >480 mseg para mujeres.
• Metástasis cerebrales (excepto si son estables y asintomáticas durante más de 3 meses)
• Embarazo o lactancia
• Tratamiento previo con el fármaco en estudio. Tratamiento sistémico previo con cualquier inhibidor de la tirosina quinasa o inhibidores angiogénicos anti VEGF.
• Tratamiento actual con otro fármaco en investigación.
• Tratamiento con inhibidores e inductores potentes de CYP3A4 en los 7 y 12 días, respectivamente, antes de la administración del fármaco del estudio
• Tratamiento concomitante con dosis terapéuticas de anticoagulantes. Se permite la warfarina en dosis bajas (Coumadin) de hasta 2 mg por vía oral al día para la profilaxis de la trombosis venosa profunda, así como la anticoagulación a base de heparina.
• Tratamientos previos con quimioterapia, inmunoterapia, fármaco de terapia con análogos de somatostatina, radioterapia torácica dentro de las 4 semanas anteriores a la inclusión
• Cirugía mayor por cualquier causa o radioterapia local en el mes anterior a la visita 1
• Terapia de embolización hepática en los últimos 3 meses antes de la visita 1, excepto si se demuestra progresión y la lesión embolada no se usa como objetivo
• Toxicidad no recuperada de cualquier tipo de terapia
• Enfermedad activa o sospechada aguda o crónica no controlada que impartiría, a juicio del investigador, un exceso de riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio, o que, a juicio del investigador, haría que el paciente no fuera apto para participar en este estudio. .