Primo studio randomizzato internazionale su feocromocitoma e paraganglioma progressivo maligno (FIRSTMAPPP)

Criterio di inclusione:

• Diagnosi di PPGL maligno, basata sull'evidenza per immagini o biopsia di metastasi nel fegato, nelle ossa, nei polmoni e/o nei linfonodi, combinata con almeno una delle due ulteriori diagnosi di conferma: 1. diagnosi di PPGL dall'esame istopatologico del tessuto resecato o bioptico eseguito da un patologo esperto (la revisione centralizzata verrà eseguita in tutti i casi prima dell'arruolamento in caso di dubbio o durante lo studio); o 2. in pazienti in cui il tessuto tumorale non è disponibile per la revisione patologica formale, da evidenza combinata di imaging biochimico e funzionale di PPGL (ad esempio, scintigrafia MIBG combinata con livelli plasmatici o urinari costantemente e molto elevati di metanefrine).
• Malattia metastatica non suscettibile di resezione chirurgica
• Pretrattato o no
• Qualunque sia lo stato genetico (sporadico o ereditario)
• Malattia valutabile secondo i criteri RECIST 1.1
• Malattia in progressione entro 18 mesi all'imaging prima della randomizzazione secondo RECIST. La scansione recente che indica la progressione può essere utilizzata come scansione di screening se entro 28 giorni dalla randomizzazione
• Performance status ECOG 0-2
• Aspettativa di vita ≥ 6 mesi come pronosticata dal medico
• Età ≥18 anni, nessun limite superiore
• Adeguata riserva midollare (Hb > 8, neutrofili ≥ 1500/mm³ e piastrine ≥80.000/mm³)
• Contraccezione efficace nei pazienti in pre-menopausa di sesso femminile e maschile
• Test di gravidanza negativo
• Consenso informato scritto firmato dal paziente
• Capacità di rispettare le procedure del protocollo
• Capacità di assumere farmaci per via orale

Criteri di esclusione:

• Carcinoma neuroendocrino scarsamente differenziato a grandi o piccole cellule secondo la classificazione dell'OMS 2000
• - Storia di precedente tumore maligno, ad eccezione del cancro della pelle non melanoma curato, del carcinoma cervicale in situ curato o di altri tumori maligni trattati senza evidenza di malattia da almeno tre anni.
• Renale grave (VFG 2,5 x ULN o ALT/AST > 5 x ULN se le anomalie della funzionalità epatica sono dovute alla neoplasia sottostante e/o alla bilirubina sierica totale > 2,5 x ULN)
• Pazienti con eventi cardiaci nei 12 mesi precedenti, come infarto miocardico (inclusa angina pectoris grave/instabile), bypass coronarico/periferico, procedura di rivascolarizzazione insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (CHF, frazione di eiezione
• Ipertensione che non può essere controllata nonostante i farmaci (>=160/95 mmHg nonostante la terapia medica ottimale)
• Funzione cardiaca anormale con ECG a 12 derivazioni. Aritmie cardiache in corso di grado NCI CTC >=2, fibrillazione atriale di qualsiasi grado o prolungamento dell'intervallo QTc a >470 msec per i maschi o >480 msec per le femmine.
• Metastasi cerebrali (eccezione se stabili e asintomatiche da più di 3 mesi)
• Gravidanza o allattamento
• Precedente trattamento con il farmaco in studio. Precedente trattamento sistemico con inibitori della tirosin-chinasi o inibitori angiogenici anti VEGF.
• Trattamento in corso con un altro farmaco sperimentale.
• Trattamento con potenti inibitori e induttori del CYP3A4 entro 7 e 12 giorni, rispettivamente, prima della somministrazione del farmaco in studio
• Trattamento concomitante con dosi terapeutiche di anticoagulanti. È consentito il warfarin a basso dosaggio (Coumadin) fino a 2 mg PO al giorno per la profilassi della trombosi venosa profonda e l'anticoagulazione a base di eparina
• Trattamenti precedenti con chemioterapia, immunoterapia, terapia farmacologica con analoghi della somatostatina, radioterapia toracica entro 4 settimane prima dell'inclusione
• Chirurgia maggiore per qualsiasi causa o radioterapia locale entro un mese prima della visita 1
• Terapia di embolizzazione epatica negli ultimi 3 mesi prima della visita 1, tranne se la progressione è dimostrata e la lesione embolizzata non viene utilizzata come bersaglio
• Tossicità non recuperata da qualsiasi tipo di terapia
• Malattia attiva o sospetta acuta o cronica non controllata che, a giudizio dello sperimentatore, comporterebbe un eccesso di rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio, o che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe il paziente inadatto all'ingresso in questo studio .