Første internationale randomiserede undersøgelse i malignt progressivt fæokromocytom og paragangliom (FIRSTMAPPP)

Inklusionskriterier:

• Diagnose af ondartet PPGL, baseret på billeddiagnostik eller biopsievidens for metastaser i lever, knogler, lunger og/eller lymfeknuder, kombineret med mindst én af to yderligere bekræftende diagnoser: 1. diagnose af PPGL fra histopatologisk gennemgang af resekeret eller biopsieret væv udført af en dygtig patolog (centraliseret gennemgang vil blive udført i alle tilfælde enten før tilmelding i tilfælde af tvivl eller under undersøgelsen); eller 2. hos patienter, hvor tumorvæv er utilgængeligt til formel patologisk gennemgang, fra kombineret biokemisk og funktionel billeddiagnostisk bevis for PPGL (f.eks. MIBG-scintigrafi kombineret med konsekvent og højt forhøjede plasma- eller urinniveauer af metanephriner).
• Metastatisk sygdom, der ikke er modtagelig for kirurgisk resektion
• Forbehandlet eller ej
• Uanset den genetiske status (sporadisk eller arvelig)
• Evaluerbar sygdom i henhold til RECIST 1.1 kriterier
• Progredierende sygdom inden for 18 måneder ved billeddiagnostik før randomisering ifølge RECIST. Den seneste scanning, der indikerer progression, kan bruges som screeningsscanning, hvis den er inden for 28 dage efter randomisering
• ECOG ydeevne status 0-2
• Forventet levetid ≥ 6 måneder som forudsagt af lægen
• Alder ≥18 år, ingen overordnet grænse
• Tilstrækkelig knoglemarvsreserve (Hb > 8, neutrofiler ≥ 1500/mm³ og blodplader ≥80.000/mm³)
• Effektiv prævention til præmenopausale kvindelige og mandlige patienter
• Negativ graviditetstest
• Patientens underskrevne skriftlige informerede samtykke
• Evne til at overholde protokolprocedurerne
• Evne til at tage oral medicin

Ekskluderingskriterier:

• Stor- eller småcelle-dårligt differentieret neuroendokrint karcinom i henhold til WHO 2000-klassificering
• Anamnese med tidligere malignitet, bortset fra helbredt ikke-melanom hudkræft, helbredt in situ cervikal carcinom eller andre behandlede maligne sygdomme uden tegn på sygdom i mindst tre år.
• Alvorlig nyre (GFR 2,5 x ULN eller ALT/AST >5 x ULN, hvis leverfunktionsabnormiteter skyldes den underliggende malignitet og/eller total serumbilirubin > 2,5 x ULN)
• Patienter med hjertebegivenheder inden for de foregående 12 måneder, såsom myokardieinfarkt (inklusive svær/ustabil angina pectoris), koronar/perifer arterie bypassgraft, revaskulariseringsprocedure symptomatisk kongestiv hjertesvigt (CHF, ejektionsfraktion)
• Hypertension, der ikke kan kontrolleres på trods af medicin (>=160/95 mmHg trods optimal medicinsk behandling)
• Unormal hjertefunktion med 12-aflednings EKG. Igangværende hjerterytmeforstyrrelser af NCI CTC grad >=2, atrieflimren af ​​enhver grad eller forlængelse af QTc-intervallet til >470 msek for mænd eller >480 msek for kvinder.
• Hjernemetastaser (undtagen hvis stabile og asymptomatiske i mere end 3 måneder)
• Graviditet eller amning
• Tidligere behandling med det undersøgte lægemiddel. Forudgående systemisk behandling med tyrosinkinasehæmmere eller anti-VEGF angiogene hæmmere.
• Nuværende behandling med et andet forsøgslægemiddel.
• Behandling med potente CYP3A4-hæmmere og -inducere inden for henholdsvis 7 og 12 dage før administration af studielægemidlet
• Samtidig behandling med terapeutiske doser af antikoagulantia. Lavdosis warfarin (Coumadin) op til 2 mg PO dagligt til dyb venetromboseprofylakse er tilladt såvel som heparinbaseret antikoagulering
• Tidligere behandlinger med kemoterapi, immunterapi, somatostatinanalogterapi, thoraxstrålebehandling inden for 4 uger før inklusion
• Større operation af enhver årsag eller lokal strålebehandling inden for en måned før besøg 1
• Leveremboliseringsterapi inden for de sidste 3 måneder forud for besøg 1, undtagen hvis progression er påvist og emboliseret læsion ikke brugt som mål
• Uoprettet toksicitet fra enhver form for terapi
• Aktiv eller formodet akut eller kronisk ukontrolleret sygdom, der efter investigators vurdering ville medføre en overdreven risiko forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelseslægemiddel, eller som efter investigators vurdering ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse .