Étude sur le traitement de la sclérodermie par greffe autologue (STAT) (STAT)

Critère d'intégration:

• Patients atteints de SSc tels que définis par l'American College of Rheumatology avec une maladie cutanée diffuse (sauf groupe 5) à risque de progression de la maladie
• Les patients doivent avoir échoué à un traitement antérieur >= 4 mois de MMF/Myfortic ou de cyclophosphamide avant d'être éligible pour l'étude (déterminé à >= 1 semaine avant le début de la mobilisation) ; "l'échec" est défini comme la preuve de la progression de la maladie ou de l'absence d'amélioration ; la réponse avant MMF de cyclophosphamide sera évaluée par le rhumatologue participant à l'étude du site
• Les patients doivent être éligibles dans au moins 1 des 6 groupes suivants :

• GROUPE 1:

  • Les patients doivent avoir 1) à la fois a et b ci-dessous ; et 2) soit c, soit d

    • a) Sclérodermie cutanée diffuse telle que définie par un épaississement de la peau à proximité des coudes et des genoux et/ou impliquant le torse en plus de l'atteinte des extrémités distales ; un score cutané sera obtenu mais non utilisé pour déterminer l'éligibilité
    • b) Durée de la sclérodermie systémique =< 7 ans à partir du début du premier symptôme non-Raynaud ; pour les patients présentant une activité de la maladie entre 5 et 7 ans après l'apparition du premier symptôme non-Raynaud, la progression ou l'activité récente de la maladie doit être documentée
    • c) Présence d'une maladie pulmonaire liée à la ScS avec une capacité vitale forcée (CVF) < 80 % ou une capacité de diffusion ajustée à l'hémoglobine pour le monoxyde de carbone (DLCO) < 70 % de la valeur prévue ET preuve d'une alvéolite ou d'une maladie pulmonaire interstitielle liée à la ScS par tomodensitométrie (TDM) thoracique de résolution et/ou par lavage bronchoalvéolaire (BAL) (la maladie pulmonaire interstitielle peut être une pneumonie interstitielle non spécifique [NSIP] ou une pneumonie interstitielle habituelle [UIP] ; un lavage bronchoalvéolaire [BAL] doit être effectué pour confirmer les résultats d'alvéolite uniquement si la tomodensitométrie haute résolution [HRCT] ne montre pas les résultats généralement associés aux modifications de la sclérodermie systémique [NSIP en verre dépoli, UIP, maladie pulmonaire interstitielle liée à la SSc]); l'alvéolite par numération des cellules BAL sera définie sur la base d'une numération différentielle des cellules BAL (> 3 % de neutrophiles et/ou > 2 % d'éosinophiles) de tout lobe lavé

    • d) Antécédents de maladie rénale liée à la SSc qui peut ne pas être active au moment du dépistage ; une créatinine sérique stable doit être documentée pendant au moins 3 mois après la crise rénale au moment de la visite de référence ; les antécédents de crise rénale hypertensive sclérodermique sont inclus dans ce critère et sont définis comme suit :

      • Antécédents d'hypertension d'apparition récente basés sur l'un des éléments suivants (les mesures doivent être répétées et confirmées à au moins 2 heures d'intervalle dans les 3 jours suivant la première observation associée à l'événement, avec un changement par rapport à la ligne de base) :

        • Pression artérielle systolique (PAS) >= 140 mmHg
        • Pression artérielle diastolique (PAD) >= 90 mmHg
        • Augmentation de la PAS >= 30 mmHg par rapport à la ligne de base
        • Augmentation de la PAD >= 20 mmHg par rapport à la ligne de base

      • ET un des 5 critères de laboratoire suivants :

        • Augmentation de >= 50 % au-dessus de la valeur initiale de la créatinine sérique

          • Protéinurie : > 2+ par bandelette réactive confirmée par un rapport protéines : créatinine > 2,5
          • Hématurie : >= 2+ par bandelette réactive ou > 10 globules rouges (RBC)/facteur de promotion hématopoïétique (HPF) (sans menstruation)
          • Thrombopénie : < 100 000 plaquettes/mm^3
          • Hémolyse : par frottis sanguin ou augmentation du nombre de réticulocytes
      • La définition ci-dessus de la crise rénale hypertensive SSc est indépendante de l'utilisation concomitante de médicaments antihypertenseurs
      • Les sujets qui présentent uniquement une maladie cutanée et rénale en l'absence d'atteinte d'autres organes, à l'exception de la crise rénale SSc classique telle que décrite ci-dessus et incluant la crise rénale non hypertensive, doivent consulter un néphrologue pour confirmer que leur maladie rénale est secondaire à la SSc uniquement
      • Remarque : Les sujets peuvent être re-sélectionnés s'ils ne répondent pas aux critères d'inclusion lors de l'évaluation initiale

• GROUPE 2 :

  • Maladie pulmonaire évolutive définie par une diminution de la CVF ou de la DLCO ajustée de 10 ou 15 % ou plus, respectivement, par rapport à une CVF ou une DLCO ajustée antérieurement au cours de la période de 18 mois précédente
  • Les patients auront une maladie cutanée diffuse et peuvent avoir à la fois FVC et DLCOcorr> = 70% lors de la sélection pour l'étude
  • Les patients doivent également présenter des signes d'alvéolite telle que définie par une tomodensitométrie thoracique (CT) anormale ou un lavage bronchoalvéolaire (BAL)

• GROUPE 3 : Sclérodermie diffuse avec durée de la maladie =< 2 ans depuis le développement du premier signe d'épaississement cutané plus score cutané de Rodnan modifié >= 25 plus soit

  • Vitesse de sédimentation (VS) > 25 mm/1ère heure et/ou hémoglobine (Hb) < 11 g/dL, non expliquées par des causes autres que la sclérodermie active
  • Atteinte pulmonaire (CVF ou DLCO < 80 % et preuve d'une maladie pulmonaire interstitielle par tomodensitométrie ou alvéolite par BAL)
• GROUPE 4 : Sclérodermie diffuse avec durée de la maladie =< 2 ans et score cutané >= 30

• GROUPE 5 :

  • Sclérodermie cutanée limitée et maladie pulmonaire liée à la ScS avec CVF < 80 % ou DLCO ajustée à l'hémoglobine < 70 % de la valeur prévue
  • ET preuve d'alvéolite/maladie pulmonaire interstitielle par tomodensitométrie thoracique à haute résolution et/ou BAL (la maladie pulmonaire interstitielle peut être une pneumonie interstitielle non spécifique [NSIP] ou une pneumonie interstitielle habituelle [UIP] ; un lavage bronchoalvéolaire [BAL] doit être effectué pour confirmer les résultats de l'alvéolite uniquement si le scanner haute résolution [HRCT] ne parvient pas à montrer les résultats généralement associés aux modifications de la sclérodermie systémique [verre dépoli, NSIP, UIP, maladie pulmonaire interstitielle liée à la SSc])
  • L'alvéolite par numération des cellules BAL sera définie sur la base d'une numération différentielle des cellules BAL (> 3 % de neutrophiles et/ou > 2 % d'éosinophiles) de tout lobe lavé

• GROUPE 6 : Maladie gastro-intestinale progressive telle que définie par tous les éléments suivants :

  • Durée de la maladie de la sclérodermie =< 2 ans.
  • Syndrome de malabsorption sévère documenté nécessitant un soutien nutritionnel ; le syndrome de malabsorption sévère correspond à une perte de poids > 10 % et à la nutrition parentérale totale (NPT) ou à l'alimentation entérale
  • Score élevé sur l'échelle de distension/ballonnement (>= 1,60 sur 3,00) sur le questionnaire gastro-intestinal (GI)

Critère d'exclusion:

• Sujets présentant une insuffisance pulmonaire, cardiaque, hépatique ou rénale qui limiterait leur capacité à recevoir un traitement cytoréducteur et compromettrait leur survie ; cela inclut, mais sans s'y limiter, les sujets présentant l'un des éléments suivants :

• Dysfonctionnement pulmonaire défini comme :

  • Dysfonctionnement pulmonaire sévère avec (1) une DLCO corrigée de l'hémoglobine < 40 % de la valeur prédite lors de la visite de dépistage de base, ou (3) CVF < 45 % de la visite de dépistage de base prédite, ou
  • Pression partielle (pO2) < 70 mmHg ou pCO2 >= 45 mmHg sans oxygène supplémentaire, ou
  • Saturation en O2 < 92 % au repos sans oxygène supplémentaire, telle que mesurée par un oxymètre de pouls frontal

• Hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) significative définie comme :

  • La pression artérielle pulmonaire systolique maximale > 50 mmHg par échocardiographie au repos nécessitera un cathétérisme cardiaque droit ; si la pression artérielle pulmonaire (PAP) n'est pas évaluable sur l'échocardiogramme en raison de l'absence d'un jet de régurgitation tricuspide, l'anatomie et la fonction normales, comme en témoignent la taille, la forme et l'épaisseur de la paroi et la forme du septum de l'oreillette droite et du ventricule droits, doivent être documentées pour exclure HAP ; sinon, un cathétérisme cardiaque droit est indiqué ; des antécédents d'HTAP mais contrôlés par des médicaments n'excluront pas les patients du protocole ; L'HTAP est considérée comme maîtrisée par des médicaments si la pression systolique maximale de l'artère pulmonaire est < 45 mmHg ou si la pression artérielle pulmonaire moyenne par cathétérisme cardiaque droit est < 30 mmHg au repos
  • Pression artérielle pulmonaire moyenne par cathétérisme cardiaque droit supérieure à 30 mmHg au repos ; si la PAP moyenne est élevée et que la résistance vasculaire pulmonaire et le gradient transpulmonaire sont normaux, le patient est éligible au protocole
  • New York Heart Association (NYHA)/Organisation mondiale de la santé Classe III ou IV
• Cardiaque : arythmies cliniquement significatives non contrôlées ; preuve clinique d'une insuffisance cardiaque congestive (ICC) significative (classe NYHA III ou IV) ; fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 % par échocardiogramme
• Les antécédents / la présence d'arythmie (même contrôlée) sur les anti-arythmiques chimiques doivent avoir une consultation cardiaque pour s'assurer que le sujet peut poursuivre en toute sécurité avec les exigences du protocole

• Pathologie rénale importante définie comme :

  • Clairance estimée de la créatinine (ClCr) < 40 mL/min (selon la formule de Cockcroft-Gault basée sur le poids corporel réel) et créatinine sérique > 2,0 mg/dL ; OU
  • Crise rénale SSc active et non traitée au moment de l'inscription ; présence de protéinurie néphrotique (définie comme >= 3,5 g/24 heures, ou rapport protéine/créatinine >= 3,5), sédiment urinaire actif, globules rouges urinaires > 25 par HPF, ou cylindres de globules rouges nécessitent un examen plus approfondi par un néphrologue pour exclure glomérulonéphrite, syndromes de chevauchement ou autres causes de maladie rénale chez tous les sujets ; les sujets atteints de glomérulonéphrite ou de syndromes de chevauchement seront exclus
• Hépatique : Hépatite active (alanine aminotransférase [ALT], aspartate aminotransférase [AST] ou bilirubine > 2 fois la limite supérieure de la normale [LSN]) ou preuve d'une fibrose périportale modérée à sévère par biopsie hépatique
• Ectasie vasculaire antrale gastrique active ou cliniquement significative (GAVE, "estomac pastèque")
• Refus ou incapacité d'arrêter les médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie (DMARD) interdits pour le traitement de la SSc avant la mobilisation

• Antécédents ou présence d'une 2e maladie auto-immune nécessitant un traitement immunosuppresseur qui présente un risque substantiel de traitement immunosuppresseur au-delà de la greffe avec les exceptions suivantes :

  • Les antécédents et/ou la présence du syndrome de Sjögren sont autorisés
  • Myosite stable (antécédents de myosite cliniquement stables, définis par l'absence de faiblesse musculaire proximale progressive et une créatine phosphokinase [CPK] stable ou décroissante < 3 x LSN) est autorisé
  • La présence d'acide désoxyribonucléique (ADN) anti-double brin (ds) sans lupus érythémateux disséminé clinique chez un patient avec un diagnostic de SSc par ailleurs "pure" est autorisée
  • La polyarthrite rhumatoïde concomitante sans maladie extra-articulaire caractéristique de la polyarthrite rhumatoïde est autorisée
• Infection active non contrôlée qui constituerait une contre-indication à l'utilisation sûre d'un traitement à haute dose
• Étude positive pour l'antigène de surface de l'hépatite B ou l'hépatite B ou C confirmée par réaction en chaîne par polymérase (PCR)
• Sérologie positive pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) < 1 500 cellules/uL
• Plaquettes < 100 000 cellules/uL
• Hématocrite < 27%
• Hémoglobine < 9,0 g/dL
• Malignité dans les 2 ans précédant l'entrée dans l'étude, à l'exclusion du cancer épidermoïde de la peau, du carcinome basocellulaire et du carcinome in situ traités de manière adéquate ; le traitement doit avoir été terminé (à l'exception de l'hormonothérapie pour le cancer du sein) avec le statut de guérison / rémission vérifié pendant au moins 2 ans avant l'entrée dans cette étude
• Présence d'autres maladies comorbides avec une espérance de vie médiane estimée < 5 ans
• Preuve de myélodysplasie (MDS); les sujets ayant des antécédents de chimiothérapie et/ou de radiothérapie antérieures pour le traitement d'une maladie maligne, des antécédents de plus de 2 mois de cyclophosphamide total antérieur pour toute affection (indépendamment de la dose et de la voie) et/ou les sujets présentant des numérations globulaires périphériques anormales nécessitent un traitement unilatéral prélèvement de moelle osseuse pour la pathologie, la cytométrie en flux, la cytogénétique et l'hybridation in situ par fluorescence (FISH) panel MDS (selon le profil de l'établissement) pour exclure le MDS
• Grossesse
• Incapacité de donner un consentement éclairé volontaire
• Refus d'utiliser des méthodes contraceptives pendant au moins 15 mois après le début du traitement
• Antécédents de tabagisme (ou d'autres produits connexes / à base de plantes) au cours des 3 mois précédents
• Antécédents de greffe autologue de cellules hématopoïétiques