Skleroderman hoito autologisella siirrolla (STAT) -tutkimus (STAT)

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilaat, joilla on American College of Rheumatologyn määrittelemä SSc, joilla on diffuusi ihosairaus (lukuun ottamatta ryhmää 5), joilla on taudin etenemisriski
• Potilaiden on täytynyt epäonnistua aiemmasta >= 4 kuukauden mittaisesta joko MMF/Myfortic- tai syklofosfamidikuorista ennen kuin he ovat kelvollisia tutkimukseen (määritetty >= 1 viikko ennen mobilisaation alkamista); "epäonnistuminen" määritellään todisteeksi sairauden etenemisestä tai paranemisen puuttumisesta; tutkimukseen osallistuva reumatologi arvioi vasteen ennen syklofosfamidin MMF:ää
• Potilaiden on täytettävä kelpoisuus vähintään yhteen seuraavista kuudesta ryhmästä:

• RYHMÄ 1:

  • Potilailla on oltava 1) sekä a että b alla; ja 2) joko c tai d

    • a) Diffuusi ihoskleroderma, joka määritellään ihon paksuuntumisena kyynärpäiden ja polvien läheisyydessä ja/tai vartaloon liittyvänä distaalisen raajan vaikutuksen lisäksi; skin-pisteet saadaan, mutta sitä ei käytetä kelpoisuuden määrittämiseen
    • b) Systeemisen skleroosin kesto = < 7 vuotta ensimmäisten ei-Raynaud'n oireiden alkamisesta; potilailla, joiden sairaus on aktiivinen 5-7 vuoden kuluttua ensimmäisten ei-Raynaud'n oireiden alkamisesta, taudin viimeaikainen eteneminen tai aktiivisuus on dokumentoitava
    • c) SSc:hen liittyvä keuhkosairaus, jonka pakotettu vitaalikapasiteetti (FVC) < 80 % tai hemoglobiinisäädetty hiilimonoksidin diffuusiokapasiteetti (DLCO) < 70 % ennustetusta JA näyttöä alveoliitista tai SSc:hen liittyvästä interstitiaalisesta keuhkosairaudesta korkean resoluutioinen rintakehän tietokonetomografia (CT) ja/tai bronkoalveolaarinen huuhtelu (BAL) (interstitiaalinen keuhkosairaus voi olla epäspesifinen interstitiaalinen keuhkokuume [NSIP] tai tavallinen interstitiaalinen keuhkokuume [UIP]; bronkoalveolaarinen huuhtelu [BAL] tulee tehdä löydösten vahvistamiseksi alveoliitista vain, jos korkearesoluutioinen TT-skannaus [HRCT] ei osoita löydöksiä, jotka liittyvät tyypillisesti systeemiseen skleroosin muutoksiin [hiomalasi NSIP, UIP, SSc liittyvä interstitiaalinen keuhkosairaus]); alveoliitti BAL-solumäärän perusteella määritetään BAL-solujen erotuksen perusteella (> 3 % neutrofiilejä ja/tai > 2 % eosinofiilejä) mistä tahansa huuhdellusta lohkosta

    • d) SSc:hen liittyvä munuaissairaus, joka ei ehkä ole aktiivinen seulonnan aikana; vakaa seerumin kreatiniiniarvo on dokumentoitava vähintään 3 kuukauden ajan munuaiskriisin jälkeisestä lähtötilanteesta; aiempi skleroderma hypertensiivinen munuaiskriisi sisältyy tähän kriteeriin, ja se määritellään seuraavasti:

      • Aiemmin alkanut verenpainetauti, joka perustuu johonkin seuraavista (mittaukset on toistettava ja vahvistettava vähintään 2 tunnin välein 3 päivän sisällä ensimmäisestä tapahtumaan liittyvästä havainnosta, kun lähtötasosta tulee muutos):

        • Systolinen verenpaine (SBP) >= 140 mmHg
        • Diastolinen verenpaine (DBP) >= 90 mmHg
        • SBP:n nousu >= 30 mmHg verrattuna lähtötasoon
        • DBP:n nousu >= 20 mmHg verrattuna lähtötasoon

      • JA yksi seuraavista viidestä laboratoriokriteeristä:

        • Seerumin kreatiniinin nousu >= 50 % lähtötason yläpuolelle

          • Proteinuria: >= 2+ mittatikulla vahvistettu proteiini:kreatiniini-suhteella > 2,5
          • Hematuria: >= 2+ mittatikulla tai > 10 punasolua (RBC)/hematopoietic-promoting factor (HPF) (ilman kuukautisia)
          • Trombosytopenia: < 100 000 verihiutaletta/mm^3
          • Hemolyysi: verinäytteestä tai lisääntyneestä retikulosyyttimäärästä
      • Yllä oleva SSc-hypertensiivisen munuaiskriisin määritelmä on riippumaton siitä, käytetäänkö samanaikaisesti verenpainelääkkeitä.
      • Potilaiden, joilla on yksinomaan iho- ja munuaissairaus muiden elinten puuttuessa, paitsi klassinen SSc-munuaiskriisi, kuten yllä on kuvattu ja mukaan lukien ei-hypertensiivinen munuaiskriisi, täytyy käydä nefrologilla varmistaakseen, että heidän munuaistautinsa on toissijainen vain SSc:lle.
      • Huomautus: Koehenkilöt voidaan seuloa uudelleen, jos he eivät täytä osallistumiskriteerejä alustavassa arvioinnissa

• RYHMÄ 2:

  • Progressiivinen keuhkosairaus, joka määritellään FVC:n tai DLCO:n alenemisena 10 tai 15 prosentilla tai enemmän verrattuna aiempaan FVC- tai DLCO-arvoon edellisen 18 kuukauden aikana.
  • Potilailla on diffuusi ihosairaus ja heillä voi olla sekä FVC että DLCOcorr >= 70 % tutkimuksen seulonnassa
  • Potilailla on myös oltava merkkejä alveoliitista, joka on määritelty epänormaalissa rintakehän tietokonetomografiassa (CT) tai bronkoalveolaarisessa huuhtelussa (BAL).

• RYHMÄ 3: Diffuusi skleroderma sairauden keston kanssa = < 2 vuotta ihon paksuuntumisen ensimmäisten merkkien kehittymisestä plus muunnettu Rodnan-ihon pistemäärä >= 25 plus joko

  • Punasolujen sedimentaationopeus (ESR) > 25 mm/1. tunti ja/tai hemoglobiini (Hb) < 11 g/dl, ei selity muilla syillä kuin aktiivisella sklerodermalla
  • Keuhkosairaus (joko FVC tai DLCO < 80 % ja näyttöä interstitiaalisesta keuhkosairaudesta TT-skannauksella tai alveoliittia BAL:lla)
• RYHMÄ 4: Diffuusi skleroderma, sairauden kesto = < 2 vuotta ja ihopisteet >= 30

• RYHMÄ 5:

  • Rajoitettu ihoskleroderma ja SSc:hen liittyvä keuhkosairaus, jossa FVC < 80 % tai hemoglobiinisovitettu DLCO < 70 % ennustetusta
  • JA todisteet alveoliitista/interstitiaalisesta keuhkosairaudesta korkearesoluutioisella rintakehän TT-skannauksella ja/tai BAL:lla (interstitiaalinen keuhkosairaus voi olla epäspesifinen interstitiaalinen keuhkokuume [NSIP] tai tavallinen interstitiaalinen keuhkokuume [UIP]; Bronkoalveolaarinen huuhtelu [BAL] on tehtävä vahvistavat alveoliitin löydökset vain, jos korkearesoluutioinen TT-skannaus [HRCT] ei anna löydöksiä, jotka liittyvät tyypillisesti systeemiseen skleroosiin (hiomalasi, NSIP, UIP, SSc liittyvä interstitiaalinen keuhkosairaus])
  • Alveoliitti BAL-solumäärän perusteella määritetään BAL-solujen erotuksen perusteella (> 3 % neutrofiilejä ja/tai > 2 % eosinofiilejä) mistä tahansa huuhdellusta lohkosta

• RYHMÄ 6: Progressiivinen maha-suolikanavan sairaus, joka määritellään kaikilla seuraavista seikoista:

  • Skleroderman taudin kesto = < 2 vuotta.
  • Dokumentoitu vakava imeytymishäiriö, joka vaatii ravitsemustukea; vaikea imeytymisoireyhtymä on > 10 % painonpudotus ja täydessä parenteraalisessa ravinnossa (TPN) tai enteraalisessa ruokinnassa
  • Korkea pistemäärä turvotus-/turvotusasteikolla (>= 1,60/3,00) maha-suolikanavan (GI) kyselylomakkeessa

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, joilla on keuhkojen, sydämen, maksan tai munuaisten vajaatoiminta, joka rajoittaisi heidän kykyään saada sytoreduktiivista hoitoa ja vaarantaisi heidän eloonjäämisensä; tämä sisältää, mutta ei rajoitu, aiheet, joilla on jokin seuraavista:

• Keuhkojen toimintahäiriö määritellään seuraavasti:

  • Vaikea keuhkojen toimintahäiriö, jossa (1) hemoglobiinikorjattu DLCO < 40 % perusseulontakäynnillä ennustetusta tai (3) FVC < 45 % ennustetusta perusseulontakäynnistä, tai
  • Osapaine (pO2) < 70 mmHg tai pCO2 >= 45 mmHg ilman lisähappea, tai
  • O2-saturaatio < 92 % levossa ilman lisähappea otsapulssioksimetrillä mitattuna

• Merkittävä keuhkovaltimon hypertensio (PAH) määritellään seuraavasti:

  • Systolisen keuhkovaltimon huippupaine > 50 mmHg lepokardiogrammin perusteella edellyttää oikean sydämen katetrointia; jos keuhkovaltimon painetta (PAP) ei voida arvioida kaikukardiogrammissa Tricuspid regurgitant jet -suihkun puuttumisen vuoksi, normaali anatomia ja toiminta osoittavat normaalin oikean eteisen ja kammion koon, muodon ja seinämän paksuuden ja väliseinän muodon poissulkemisen vuoksi. PAH; muussa tapauksessa oikean sydämen katetrointi on tarkoitettu; aiempi PAH-historia, mutta se on hallinnassa lääkkeillä, ei sulje potilaita tutkimussuunnitelman ulkopuolelle; PAH katsotaan hallituksi lääkkeillä, jos systolinen keuhkovaltimon paine on < 45 mmHg tai keskimääräinen keuhkovaltimon paine oikean sydämen katetroinnilla on < 30 mmHg levossa
  • Keskimääräinen keuhkovaltimon paine oikean sydämen katetroinnilla yli 30 mmHg levossa; jos keskimääräinen PAP on kohonnut ja keuhkojen verisuonivastus ja transpulmonaalinen gradientti ovat normaaleja, potilas on kelvollinen protokollaan
  • New York Heart Association (NYHA) / Maailman terveysjärjestön luokka III tai IV
• Sydän: Hallitsemattomat kliinisesti merkittävät rytmihäiriöt; kliinisiä todisteita merkittävästä sydämen vajaatoiminnasta (CHF) (NYHA-luokka III tai IV); vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 % kaikukardiogrammissa
• Kemiallisilla rytmihäiriölääkkeillä esiintynyt (jopa hallittu) rytmihäiriön historia/läsnäolo on saatava sydänkonsultaatioon varmistaakseen, että tutkittava voi turvallisesti jatkaa protokollavaatimuksia

• Merkittävä munuaispatologia määritellään seuraavasti:

  • Arvioitu kreatiniinipuhdistuma (CrCl) < 40 ml/min (käyttämällä Cockcroft-Gault-kaavaa, joka perustuu todelliseen ruumiinpainoon) ja seerumin kreatiniini > 2,0 mg/dl; TAI
  • Aktiivinen, hoitamaton SSc-munuaiskriisi ilmoittautumishetkellä; nefroottisen alueen proteinuria (määritelty >= 3,5 g/24 tuntia tai proteiini:kreatiniini-suhde >= 3,5), aktiivinen virtsan sedimentti, virtsan punasolut > 25 per HPF tai punasolukipsit vaativat nefrologin lisätutkimuksia sulkeakseen pois glomerulonefriitti, päällekkäisyysoireyhtymät tai muut munuaissairauden syyt kaikilla koehenkilöillä; potilaat, joilla on glomerulonefriitti tai päällekkäisyysoireyhtymä, suljetaan pois
• Maksa: Aktiivinen hepatiitti (alaniiniaminotransferaasi [ALT], aspartaattiaminotransferaasi [AST] tai bilirubiini > 2 kertaa normaalin yläraja [ULN]) tai näyttöä kohtalaisesta tai vaikeasta periportaalista fibroosista maksabiopsialla
• Aktiivinen tai kliinisesti merkittävä mahalaukun antraaalinen vaskulaarinen ektasia (GAVE, "vesimelonivatsa")
• Ei halua tai ei pysty lopettamaan kiellettyjen sairautta modifioivien reumalääkkeiden (DMARD) käyttöä SSc:n hoitoon ennen mobilisaatiota

• Aiempi tai olemassa oleva toinen autoimmuunisairaus, joka vaatii immunosuppressiivista hoitoa ja jolla on merkittävä immunosuppressiivisen hoidon riski elinsiirron jälkeen seuraavin poikkeuksin:

  • Sjogrenin oireyhtymän esiintyminen ja/tai esiintyminen on sallittua
  • Stabiili myosiitti (myosiitti, joka on kliinisesti stabiili, kun se määritellään etenevän proksimaalisen lihasheikkouden puutteen ja vakaan tai laskevan kreatiinifosfokinaasi [CPK] < 3 x ULN) vuoksi, on sallittu.
  • Kaksijuosteisen (ds)-deoksiribonukleiinihapon (DNA) esiintyminen ilman kliinistä systeemistä lupus erythematosusta on sallittua potilaalla, jolla on muuten "puhdas" SSc-diagnoosi.
  • Samanaikainen nivelreuma ilman nivelreumalle ominaista nivelenulkoista sairautta on sallittu
• Aktiivinen hallitsematon infektio, joka olisi vasta-aihe suuriannoksisen hoidon turvalliselle käytölle
• Positiivinen tutkimus hepatiitti B:n pinta-antigeenille tai hepatiitti B:lle tai C:lle, vahvistettu polymeraasiketjureaktiolla (PCR)
• Positiivinen serologia ihmisen immuunikatovirukselle (HIV)
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) < 1500 solua/ul
• Verihiutaleet < 100 000 solua/ul
• Hematokriitti < 27 %
• Hemoglobiini < 9,0 g/dl
• Pahanlaatuisuus 2 vuoden aikana ennen tutkimukseen tuloa, lukuun ottamatta riittävästi hoidettua levyepiteelisyöpää, tyvisolusyöpää ja karsinoomaa in situ; hoidon on oltava päättynyt (lukuun ottamatta rintasyövän hormonihoitoa) ja parantuneen/remission tila on varmistettu vähintään 2 vuotta ennen tähän tutkimukseen osallistumista
• Muiden samanaikaisten sairauksien esiintyminen, joiden arvioitu keskimääräinen elinajanodote on < 5 vuotta
• Todisteet myelodysplasiasta (MDS); henkilöt, jotka ovat aiemmin saaneet kemoterapiaa ja/tai sädehoitoa pahanlaatuisen sairauden hoitoon, syklofosfamidihoitoa yhteensä yli 2 kuukautta mihin tahansa sairauteen (annoksesta ja reitistä riippumatta) ja/tai poikkeavat perifeeriset verenkuvat vaativat yksipuolista luuytimen aspiraatio patologiaa varten, virtaussytometria, sytogenetiikka ja fluoresenssi in situ -hybridisaatio (FISH) MDS-paneeli (laitosprofiilia kohti) MDS:n poissulkemiseksi
• Raskaus
• Kyvyttömyys antaa vapaaehtoista tietoon perustuvaa suostumusta
• Ei halua käyttää ehkäisymenetelmiä vähintään 15 kuukauteen hoidon aloittamisen jälkeen
• Aiemmat tupakointitupakan (tai muiden vastaavien/yrttituotteiden) käyttö 3 edellisen kuukauden aikana
• Aikaisempi autologinen hematopoieettinen solusiirto