Studie zur Behandlung von Sklerodermie mit autologer Transplantation (STAT). (STAT)

Einschlusskriterien:

• Patienten mit SSc gemäß der Definition des American College of Rheumatology mit diffuser Hauterkrankung (außer Gruppe 5) mit Risiko einer Krankheitsprogression
• Die Patienten müssen eine vorherige >= 4-monatige Kur mit entweder MMF/Myfortic oder Cyclophosphamid versagt haben, bevor sie für die Studie in Frage kommen (bestimmt bei >= 1 Woche vor Beginn der Mobilisierung); "Versagen" ist definiert als Beweis für das Fortschreiten der Krankheit oder das Fehlen einer Besserung; das Ansprechen von Cyclophosphamid vor MMF wird vom Rheumatologen des teilnehmenden Studienzentrums beurteilt
• Die Patienten müssen die Eignung für mindestens 1 der folgenden 6 Gruppen erfüllen:

• GRUPPE 1:

  • Patienten müssen 1) sowohl a als auch b unten haben; und 2) entweder c oder d

    • a) Diffuse kutane Sklerodermie, definiert durch Hautverdickung proximal zu Ellbogen und Knien und/oder Beteiligung des Oberkörpers zusätzlich zur Beteiligung der distalen Extremitäten; Es wird ein Skin-Score erhalten, der jedoch nicht zur Bestimmung der Berechtigung verwendet wird
    • b) Dauer der systemischen Sklerose = < 7 Jahre ab Beginn des ersten Nicht-Raynaud-Symptoms; Bei Patienten mit einer Krankheitsaktivität zwischen 5 und 7 Jahren nach dem Auftreten des ersten Nicht-Raynaud-Symptoms muss das jüngste Fortschreiten oder die Krankheitsaktivität dokumentiert werden
    • c) Vorliegen einer SSc-bedingten Lungenerkrankung mit forcierter Vitalkapazität (FVC) < 80 % oder Hämoglobin-korrigierte Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid (DLCO) < 70 % des vorhergesagten UND Nachweis einer Alveolitis oder SSc-bedingten interstitiellen Lungenerkrankung durch hohe Resolution-Thorax-Computertomographie (CT) und/oder durch bronchoalveoläre Lavage (BAL) (interstitielle Lungenerkrankung kann unspezifische interstitielle Pneumonie [NSIP] oder übliche interstitielle Pneumonie [UIP] sein; eine bronchoalveoläre Lavage [BAL] sollte durchgeführt werden, um die Befunde zu bestätigen bei Alveolitis nur dann, wenn der hochauflösende CT-Scan [HRCT] keine Befunde zeigt, die typischerweise mit systemischen Skleroseveränderungen assoziiert sind [Mattglas-NSIP, UIP, SSc-assoziierte interstitielle Lungenerkrankung]); Alveolitis durch BAL-Zellzahl wird basierend auf einer BAL-Zell-Differenzialzahl (> 3 % Neutrophile und/oder > 2 % Eosinophile) von jedem gespülten Lappen definiert

    • d) Vorgeschichte einer SSc-bedingten Nierenerkrankung, die zum Zeitpunkt des Screenings möglicherweise nicht aktiv ist; stabiles Serum-Kreatinin muss für mindestens 3 Monate nach der Nierenkrise zum Zeitpunkt des Baseline-Besuchs dokumentiert werden; Vorgeschichte von Sklerodermie hypertensive Nierenkrise ist in diesem Kriterium enthalten und wird wie folgt definiert:

      • Vorgeschichte von neu aufgetretenem Bluthochdruck basierend auf einem der folgenden (Messungen müssen innerhalb von 3 Tagen nach der ersten ereignisassoziierten Beobachtung im Abstand von mindestens 2 Stunden wiederholt und bestätigt werden, mit einer Änderung gegenüber dem Ausgangswert):

        • Systolischer Blutdruck (SBP) >= 140 mmHg
        • Diastolischer Blutdruck (DBP) >= 90 mmHg
        • Anstieg des SBP >= 30 mmHg im Vergleich zum Ausgangswert
        • DBP-Anstieg >= 20 mmHg im Vergleich zum Ausgangswert

      • UND eines der folgenden 5 Laborkriterien:

        • Anstieg des Serumkreatinins um >= 50 % gegenüber dem Ausgangswert

          • Proteinurie: >= 2+ durch Teststäbchen bestätigt durch Protein:Kreatinin-Verhältnis > 2,5
          • Hämaturie: >= 2+ per Teststreifen oder > 10 Erythrozyten (RBC)/hämatopoetischer Faktor (HPF) (ohne Menstruation)
          • Thrombozytopenie: < 100.000 Blutplättchen/mm^3
          • Hämolyse: durch Blutausstrich oder erhöhte Retikulozytenzahl
      • Die obige Definition der hypertensiven SSc-Nierenkrise ist unabhängig davon, ob gleichzeitig blutdrucksenkende Medikamente angewendet werden
      • Patienten, die sich nur mit einer Haut- und Nierenerkrankung ohne andere Organbeteiligung vorstellen, mit Ausnahme der klassischen SSc-Nierenkrise wie oben beschrieben und einschließlich der nicht-hypertensiven Nierenkrise, müssen einen Nephrologen aufsuchen, um zu bestätigen, dass ihre Nierenerkrankung nur sekundär zu SSc ist
      • Hinweis: Die Probanden können erneut überprüft werden, wenn sie die Einschlusskriterien bei der Erstbewertung nicht erfüllen

• GRUPPE 2:

  • Fortschreitende Lungenerkrankung, definiert durch eine Abnahme des FVC- oder DLCO-adjustierten Werts um 10 bzw. 15 Prozent oder mehr gegenüber einem früheren FVC- oder DLCO-adjustierten Zeitraum im vorangegangenen 18-Monats-Zeitraum
  • Die Patienten haben eine diffuse Hauterkrankung und können beim Screening für die Studie sowohl FVC als auch DLCOcorr >= 70 % aufweisen
  • Die Patienten müssen auch Hinweise auf eine Alveolitis haben, wie sie durch eine auffällige Computertomographie (CT) des Brustkorbs oder eine bronchoalveoläre Lavage (BAL) definiert sind.

• GRUPPE 3: Diffuse Sklerodermie mit Krankheitsdauer = < 2 Jahre seit Entwicklung des ersten Anzeichens einer Hautverdickung plus modifizierter Rodnan-Haut-Score >= 25 plus entweder

  • Erythrozytensedimentationsrate (ESR) > 25 mm/1. Stunde und/oder Hämoglobin (Hb) < 11 g/dl, nicht durch andere Ursachen als aktive Sklerodermie zu erklären
  • Lungenbeteiligung (entweder FVC oder DLCO < 80 % und Nachweis einer interstitiellen Lungenerkrankung durch CT-Scan oder Alveolitis durch BAL)
• GRUPPE 4: Diffuse Sklerodermie mit Krankheitsdauer =< 2 Jahre und Hautscore >= 30

• GRUPPE 5:

  • Begrenzte kutane Sklerodermie und SSc-bedingte Lungenerkrankung mit FVC < 80 % oder Hämoglobin-adjustiertem DLCO < 70 % des Sollwerts
  • UND Nachweis einer Alveolitis/interstitiellen Lungenerkrankung durch hochauflösenden Thorax-CT-Scan und/oder durch BAL (interstitielle Lungenerkrankung kann unspezifische interstitielle Pneumonie [NSIP] oder übliche interstitielle Pneumonie [UIP] sein; eine bronchoalveoläre Lavage [BAL] sollte durchgeführt werden Bestätigen Sie die Befunde einer Alveolitis nur, wenn der hochauflösende CT-Scan [HRCT] keine Befunde zeigt, die typischerweise mit systemischen Skleroseveränderungen assoziiert sind [Milchglas, NSIP, UIP, SSc-bedingte interstitielle Lungenerkrankung])
  • Alveolitis durch BAL-Zellzahl wird basierend auf einer BAL-Zell-Differenzialzahl (> 3 % Neutrophile und/oder > 2 % Eosinophile) von jedem gespülten Lappen definiert

• GRUPPE 6: Fortschreitende Magen-Darm-Erkrankung, wie durch alle der folgenden Punkte definiert:

  • Krankheitsdauer der Sklerodermie = < 2 Jahre.
  • Dokumentiertes schweres Malabsorptionssyndrom, das eine Ernährungsunterstützung erfordert; Schweres Malabsorptionssyndrom ist > 10 % Gewichtsverlust und vollständig parenterale Ernährung (TPN) oder enterale Ernährung
  • Hohe Punktzahl auf der Skala für Völlegefühl/Blähungen (>= 1,60 von 3,00) im Magen-Darm-Fragebogen (GI).

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit Lungen-, Herz-, Leber- oder Nierenfunktionsstörungen, die ihre Fähigkeit einschränken würden, eine zytoreduktive Therapie zu erhalten, und ihr Überleben beeinträchtigen würden; dies umfasst, ist aber nicht beschränkt auf Fächer mit einem der folgenden Punkte:

• Lungenfunktionsstörung definiert als:

  • Schwere pulmonale Dysfunktion mit (1) einem Hämoglobin-korrigierten DLCO < 40 % des vorhergesagten beim Baseline-Screening-Besuch oder (3) FVC < 45 % des vorhergesagten Baseline-Screening-Besuchs oder
  • Partialdruck (pO2) < 70 mmHg oder pCO2 >= 45 mmHg ohne zusätzlichen Sauerstoff, oder
  • O2-Sättigung < 92 % in Ruhe ohne zusätzlichen Sauerstoff, gemessen mit Stirn-Pulsoximeter

• Signifikante pulmonale arterielle Hypertonie (PAH), definiert als:

  • Ein systolischer Pulmonalarterien-Spitzendruck > 50 mmHg im Ruhe-Echokardiogramm erfordert eine Rechtsherzkatheterisierung; Wenn der Pulmonalarteriendruck (PAP) aufgrund des Fehlens eines Trikuspidal-Regurgitationsstrahls im Echokardiogramm nicht auswertbar ist, muss eine normale Anatomie und Funktion, die durch eine normale Größe, Form und Wanddicke des rechten Vorhofs und Ventrikels sowie die Form des Septums nachgewiesen wird, zum Ausschluss dokumentiert werden PAK; andernfalls ist eine Rechtsherzkatheterisierung indiziert; Vorgeschichte von PAH, aber mit Medikamenten kontrolliert, schließt Patienten nicht aus dem Protokoll aus; PAH gilt als medikamentös kontrolliert, wenn der systolische Pulmonalarterien-Spitzendruck < 45 mmHg oder der mittlere Pulmonalarteriendruck durch Rechtsherzkatheter < 30 mmHg in Ruhe ist
  • Mittlerer Lungenarteriendruck nach Rechtsherzkatheterisierung über 30 mmHg in Ruhe; Wenn der mittlere PAP erhöht ist und der pulmonale Gefäßwiderstand und der transpulmonale Gradient normal sind, kommt der Patient für das Protokoll infrage
  • New York Heart Association (NYHA)/Weltgesundheitsorganisation Klasse III oder IV
• Herz: Unkontrollierte klinisch signifikante Arrhythmien; klinischer Nachweis einer signifikanten dekompensierten Herzinsuffizienz (CHF) (NYHA Klasse III oder IV); linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % laut Echokardiogramm
• Vorgeschichte/Vorhandensein von Arrhythmie (auch kontrolliert) unter chemischen Antiarrhythmika(n) muss kardiologische Beratung erhalten, um sicherzustellen, dass der Proband sicher mit den Protokollanforderungen fortfahren kann

• Signifikante Nierenpathologie definiert als:

  • Geschätzte Kreatinin-Clearance (CrCl) < 40 ml/min (unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel basierend auf dem tatsächlichen Körpergewicht) und Serum-Kreatinin > 2,0 mg/dL; ODER
  • Aktive, unbehandelte SSc-Nierenkrise zum Zeitpunkt der Einschreibung; Das Vorhandensein einer Proteinurie im nephrotischen Bereich (definiert als >= 3,5 g/24 Stunden oder Protein:Kreatinin-Verhältnis >= 3,5), aktives Urinsediment, Erythrozyten im Urin > 25 pro HPF oder Erythrozytenzylinder erfordern eine weitere Untersuchung durch einen Nephrologen, um sie auszuschließen Glomerulonephritis, Überlappungssyndrome oder andere Ursachen von Nierenerkrankungen bei allen Probanden; Patienten mit Glomerulonephritis oder Overlap-Syndromen werden ausgeschlossen
• Leber: Aktive Hepatitis (Alanin-Aminotransferase [ALT], Aspartat-Aminotransferase [AST] oder Bilirubin > 2-mal die Obergrenze des Normalwerts [ULN]) oder Nachweis einer mittelschweren bis schweren periportalen Fibrose durch Leberbiopsie
• Aktive oder klinisch signifikante Gastric Antral Vascular Ectasia (GAVE, "Wassermelonenmagen")
• Nicht bereit oder nicht in der Lage, nicht zugelassene krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs) zur Behandlung von SSc vor der Mobilisierung abzusetzen

• Anamnese oder Vorliegen einer zweiten Autoimmunerkrankung, die eine immunsuppressive Therapie erfordert und die ein erhebliches Risiko einer immunsuppressiven Behandlung über die Transplantation hinaus birgt, mit den folgenden Ausnahmen:

  • Vorgeschichte und/oder Vorliegen eines Sjögren-Syndroms ist erlaubt
  • Stabile Myositis (Klinisch stabile Myositis in der Anamnese, definiert durch das Fehlen einer fortschreitenden proximalen Muskelschwäche und eine stabile oder abnehmende Kreatinphosphokinase [CPK] < 3 x ULN) ist zulässig
  • Das Vorhandensein von anti-doppelsträngiger (ds)-Desoxyribonukleinsäure (DNA) ohne klinischen systemischen Lupus erythematodes bei einem Patienten mit der Diagnose eines ansonsten „reinen“ SSc ist zulässig
  • Gleichzeitige rheumatoide Arthritis ohne extraartikuläre Erkrankung, die für rheumatoide Arthritis charakteristisch ist, ist zulässig
• Aktive unkontrollierte Infektion, die eine Kontraindikation für die sichere Anwendung einer Hochdosistherapie wäre
• Positive Studie für Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder Hepatitis B oder C bestätigt durch Polymerase-Kettenreaktion (PCR)
• Positive Serologie für Human Immunodeficiency Virus (HIV)
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1500 Zellen/µl
• Blutplättchen < 100.000 Zellen/μl
• Hämatokrit < 27 %
• Hämoglobin < 9,0 g/dl
• Bösartigkeit innerhalb der 2 Jahre vor Aufnahme in die Studie, ausgenommen angemessen behandelter Plattenepithel-Hautkrebs, Basalzellkarzinom und Carcinoma in situ; Die Behandlung muss (mit Ausnahme der Hormontherapie bei Brustkrebs) abgeschlossen sein, wobei der Heilungs-/Remissionsstatus mindestens 2 Jahre vor der Aufnahme in diese Studie nachgewiesen wurde
• Vorhandensein anderer komorbider Erkrankungen mit einer geschätzten mittleren Lebenserwartung von < 5 Jahren
• Nachweis einer Myelodysplasie (MDS); Patienten mit vorangegangener Chemotherapie und/oder Strahlentherapie zur Behandlung einer malignen Erkrankung in der Vorgeschichte, insgesamt mehr als 2 Monaten zuvor Cyclophosphamid in der Vorgeschichte für jegliche Erkrankung (unabhängig von Dosis und Verabreichungsweg) und/oder Patienten mit anormalen peripheren Blutwerten benötigen eine einseitige Behandlung Knochenmarkaspiration für Pathologie, Durchflusszytometrie, Zytogenetik und Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) MDS-Panel (gemäß institutionellem Profil) zum Ausschluss von MDS
• Schwangerschaft
• Unfähigkeit, eine freiwillige informierte Zustimmung zu geben
• Nicht bereit, Verhütungsmethoden für mindestens 15 Monate nach Beginn der Behandlung anzuwenden
• Geschichte des Rauchens von Tabak (oder anderen verwandten/pflanzlichen Produkten) in den letzten 3 Monaten
• Vorgeschichte einer früheren autologen hämatopoetischen Zelltransplantation