Estudio de tratamiento de esclerodermia con trasplante autólogo (STAT) (STAT)

Criterios de inclusión:

• Pacientes con SSc según la definición del American College of Rheumatology con enfermedad cutánea difusa (excepto el Grupo 5) con riesgo de progresión de la enfermedad
• Los pacientes deben haber fracasado en un tratamiento previo de >= 4 meses de MMF/Myfortic o ciclofosfamida antes de ser elegibles para el estudio (determinado en >= 1 semana antes del inicio de la movilización); "fracaso" se define como evidencia de progresión de la enfermedad o ausencia de mejoría; la respuesta previa al MMF de ciclofosfamida será evaluada por el reumatólogo del estudio del centro participante
• Los pacientes deben cumplir con la elegibilidad en al menos 1 de los siguientes 6 grupos:

• GRUPO 1:

  • Los pacientes deben tener 1) tanto a como b a continuación; y 2) ya sea c, o d

    • a) Esclerodermia cutánea difusa definida por el engrosamiento de la piel proximal a los codos y las rodillas y/o que involucra el torso además de la afectación distal de las extremidades; se obtendrá una puntuación de la piel, pero no se utilizará para determinar la elegibilidad
    • b) Duración de la esclerosis sistémica = < 7 años desde el inicio del primer síntoma no de Raynaud; para aquellos pacientes con actividad de la enfermedad entre 5 y 7 años desde el inicio del primer síntoma no de Raynaud, se debe documentar la progresión reciente o la actividad de la enfermedad
    • c) Presencia de enfermedad pulmonar relacionada con SSc con capacidad vital forzada (FVC) < 80 % o capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO) ajustada por hemoglobina < 70 % del valor previsto Y evidencia de alveolitis o enfermedad pulmonar intersticial relacionada con SSc por tomografía computarizada (TC) de tórax de resolución y/o lavado broncoalveolar (BAL) (la enfermedad pulmonar intersticial puede ser neumonía intersticial inespecífica [NSIP] o neumonía intersticial habitual [NIU]; se debe realizar un lavado broncoalveolar [BAL] para confirmar los hallazgos de alveolitis solo si la tomografía computarizada de alta resolución [HRCT] no muestra hallazgos típicamente asociados con cambios de esclerosis sistémica [NSIP en vidrio esmerilado, UIP, enfermedad pulmonar intersticial relacionada con SSc]); la alveolitis por recuento de células BAL se definirá en función de un recuento diferencial de células BAL (> 3 % de neutrófilos y/o > 2 % de eosinófilos) de cualquier lóbulo lavado

    • d) Antecedentes de enfermedad renal relacionada con SSc que puede no estar activa en el momento de la selección; la creatinina sérica estable debe documentarse durante un mínimo de 3 meses posteriores a la crisis renal en el momento de la visita inicial; El antecedente de crisis renal hipertensiva esclerodermia se incluye en este criterio y se define de la siguiente manera:

      • Historial de hipertensión de inicio reciente basado en cualquiera de los siguientes (las mediciones deben repetirse y confirmarse con al menos 2 horas de diferencia dentro de los 3 días posteriores a la primera observación asociada al evento, con un cambio desde el inicio):

        • Presión arterial sistólica (PAS) >= 140 mmHg
        • Presión arterial diastólica (PAD) >= 90 mmHg
        • Aumento de la PAS >= 30 mmHg en comparación con el valor inicial
        • Aumento de la PAD >= 20 mmHg en comparación con el valor inicial

      • Y uno de los siguientes 5 criterios de laboratorio:

        • Aumento de >= 50 % por encima del valor basal en la creatinina sérica

          • Proteinuria: >= 2+ por tira reactiva confirmada por relación proteína:creatinina > 2,5
          • Hematuria: >= 2+ por tira reactiva o > 10 glóbulos rojos (RBC) s/factor promotor de la hematopoyesis (HPF) (sin menstruación)
          • Trombocitopenia: < 100.000 plaquetas/mm^3
          • Hemólisis: por frotis de sangre o aumento del recuento de reticulocitos
      • La definición anterior de crisis renal hipertensiva de SSc es independiente de si se usan medicamentos antihipertensivos concomitantes.
      • Los sujetos que presentan enfermedad renal y cutánea únicamente en ausencia de afectación de otros órganos, excepto la clásica crisis renal de SSc como se describió anteriormente y que incluye crisis renal no hipertensiva, deben consultar a un nefrólogo para confirmar que su enfermedad renal es secundaria solo a SSc.
      • Nota: Los sujetos pueden volver a ser evaluados si no cumplen con los criterios de inclusión en la evaluación inicial

• GRUPO 2:

  • Enfermedad pulmonar progresiva definida por una disminución en la FVC o DLCO ajustada en un 10 o 15 por ciento o más, respectivamente, de una FVC o DLCO ajustada anterior en el período anterior de 18 meses
  • Los pacientes tendrán enfermedad cutánea difusa y pueden tener tanto FVC como DLCOcorr >= 70 % en la selección para el estudio
  • Los pacientes también deben tener evidencia de alveolitis definida por tomografía computarizada (TC) de tórax anormal o lavado broncoalveolar (BAL)

• GRUPO 3: Esclerodermia difusa con duración de la enfermedad = < 2 años desde el desarrollo del primer signo de engrosamiento de la piel más puntaje de piel de Rodnan modificado >= 25 más cualquiera

  • Velocidad de sedimentación globular (VSG) > 25 mm/1.ª hora y/o hemoglobina (Hb) < 11 g/dl, no explicable por causas distintas a la esclerodermia activa
  • Compromiso pulmonar (ya sea FVC o DLCO < 80% y evidencia de enfermedad pulmonar intersticial por tomografía computarizada o alveolitis por BAL)
• GRUPO 4: Esclerodermia difusa con duración de la enfermedad =< 2 años y puntuación de la piel >= 30

• GRUPO 5:

  • Esclerodermia cutánea limitada y enfermedad pulmonar relacionada con SSc con FVC < 80 % o DLCO ajustada por hemoglobina < 70 % de la prevista
  • Y evidencia de alveolitis/enfermedad pulmonar intersticial por tomografía computarizada de tórax de alta resolución y/o por BAL (la enfermedad pulmonar intersticial puede ser neumonía intersticial no específica [NSIP] o neumonía intersticial habitual [UIP]; se debe realizar un lavado broncoalveolar [BAL] para confirmar los hallazgos de alveolitis solo si la tomografía computarizada de alta resolución [HRCT] no muestra hallazgos típicamente asociados con cambios de esclerosis sistémica [vidrio deslustrado, NSIP, UIP, enfermedad pulmonar intersticial relacionada con SSc])
  • La alveolitis por recuento de células BAL se definirá en función de un recuento diferencial de células BAL (> 3 % de neutrófilos y/o > 2 % de eosinófilos) de cualquier lóbulo lavado

• GRUPO 6: Enfermedad gastrointestinal progresiva definida por todos los elementos siguientes:

  • Duración de la enfermedad de la esclerodermia = < 2 años.
  • Síndrome de malabsorción grave documentado que requiere soporte nutricional; el síndrome de malabsorción grave es > 10% de pérdida de peso y con nutrición parenteral total (TPN) o alimentación enteral
  • Puntuación alta en la escala de distensión/hinchazón (>= 1,60 de 3,00) en el cuestionario gastrointestinal (GI)

Criterio de exclusión:

• Sujetos con insuficiencia pulmonar, cardíaca, hepática o renal que limitaría su capacidad para recibir terapia citorreductora y comprometería su supervivencia; esto incluye, pero no se limita a, sujetos con cualquiera de los siguientes:

• Disfunción pulmonar definida como:

  • Disfunción pulmonar grave con (1) una DLCO corregida con hemoglobina < 40 % de lo previsto en la visita de selección inicial, o (3) FVC < 45 % de lo previsto en la visita de selección inicial, o
  • Presión parcial (pO2) < 70 mmHg o pCO2 >= 45 mmHg sin oxígeno suplementario, o
  • Saturación de O2 < 92% en reposo sin oxígeno suplementario medido por oxímetro de pulso frontal

• Hipertensión arterial pulmonar (HAP) significativa definida como:

  • La presión arterial pulmonar sistólica máxima > 50 mmHg por ecocardiograma en reposo requerirá cateterismo cardíaco derecho; si la presión de la arteria pulmonar (PAP) no es evaluable en el ecocardiograma debido a la falta de un jet regurgitante tricuspídeo, entonces se debe documentar la anatomía y la función normales, como lo demuestra el tamaño, la forma y el grosor de la pared y la forma del tabique de la aurícula y el ventrículo derechos normales para descartar HAP; de lo contrario, está indicado el cateterismo del corazón derecho; el historial previo de PAH pero controlado con medicamentos no excluirá a los pacientes del protocolo; La PAH se considera controlada con medicamentos si la presión arterial pulmonar sistólica máxima es < 45 mmHg o la presión arterial pulmonar media por cateterismo cardíaco derecho es < 30 mmHg en reposo
  • Presión arterial pulmonar media por cateterismo cardíaco derecho superior a 30 mmHg en reposo; si la PAP media es elevada y la resistencia vascular pulmonar y el gradiente transpulmonar son normales, entonces el paciente es elegible para el protocolo
  • New York Heart Association (NYHA)/Organización Mundial de la Salud Clase III o IV
• Cardíaco: arritmias clínicamente significativas no controladas; evidencia clínica de insuficiencia cardíaca congestiva (CHF) significativa (clase III o IV de la NYHA); fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) < 50% por ecocardiograma
• Antecedente/presencia de arritmia (incluso controlada) con antiarrítmico(s) químico(s) debe tener una consulta cardíaca para garantizar que el sujeto pueda proceder de manera segura con los requisitos del protocolo

• Patología renal significativa definida como:

  • Aclaramiento de creatinina estimado (CrCl) < 40 ml/min (utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault basada en el peso corporal real) y creatinina sérica > 2,0 mg/dl; O
  • Crisis renal de SSc activa y no tratada en el momento de la inscripción; la presencia de proteinuria en rango nefrótico (definida como >= 3,5 g/24 horas, o relación proteína:creatinina >= 3,5), sedimento urinario activo, glóbulos rojos urinarios > 25 por HPF o cilindros de glóbulos rojos requieren una investigación adicional por parte de un nefrólogo para descartar glomerulonefritis, síndromes de superposición u otras causas de enfermedad renal en todos los sujetos; Se excluirán los sujetos con glomerulonefritis o síndromes de superposición.
• Hepático: hepatitis activa (alanina aminotransferasa [ALT], aspartato aminotransferasa [AST] o bilirrubina > 2 veces el límite superior de lo normal [LSN]) o evidencia de fibrosis periportal de moderada a grave por biopsia hepática
• Ectasia vascular antral gástrica activa o clínicamente significativa (GAVE, "estómago de sandía")
• No está dispuesto o no puede suspender los medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD) no permitidos para el tratamiento de la SSc antes de la movilización

• Historia o presencia de una segunda enfermedad autoinmune que requiera terapia inmunosupresora que tenga un riesgo sustancial de tratamiento inmunosupresor más allá del trasplante con las siguientes excepciones:

  • Se permite historia y/o presencia de Síndrome de Sjogren
  • Se permite la miositis estable (antecedentes de miositis clínicamente estable definida por la falta de debilidad progresiva de los músculos proximales y una creatina fosfoquinasa [CPK] estable o en disminución < 3 x ULN)
  • Se permite la presencia de ácido desoxirribonucleico (ADN) anti-doble cadena (ds) sin lupus eritematoso sistémico clínico en un paciente con diagnóstico de SSc "pura" por lo demás.
  • Se permite la artritis reumatoide concomitante sin enfermedad extraarticular característica de la artritis reumatoide
• Infección activa no controlada que sería una contraindicación para el uso seguro de la terapia de dosis alta
• Estudio positivo para antígeno de superficie de Hepatitis B o Hepatitis B o C confirmado por reacción en cadena de la polimerasa (PCR)
• Serología positiva para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 1500 células/uL
• Plaquetas < 100.000 células/ul
• Hematocrito < 27%
• Hemoglobina < 9,0 g/dL
• Neoplasia maligna dentro de los 2 años anteriores al ingreso en el estudio, excluyendo el cáncer de piel de células escamosas, el carcinoma de células basales y el carcinoma in situ tratados adecuadamente; el tratamiento debe haberse completado (con la excepción de la terapia hormonal para el cáncer de mama) con estado de curación/remisión verificado durante al menos 2 años antes de ingresar a este estudio
• Presencia de otras enfermedades comórbidas con una mediana de esperanza de vida estimada < 5 años
• Evidencia de mielodisplasia (MDS); los sujetos con antecedentes de haber recibido quimioterapia y/o radioterapia previa para el tratamiento de enfermedades malignas, antecedentes de más de 2 meses de ciclofosfamida total previa para cualquier afección (independientemente de la dosis y la vía) y/o sujetos que presentan recuentos sanguíneos periféricos anormales requieren tratamiento unilateral aspiración de médula ósea para patología, citometría de flujo, citogenética e hibridación fluorescente in situ (FISH) Panel de MDS (por perfil institucional) para descartar MDS
• El embarazo
• Incapacidad para dar consentimiento informado voluntario
• No estar dispuesto a usar métodos anticonceptivos durante al menos 15 meses después de comenzar el tratamiento.
• Antecedentes de fumar tabaco (u otros productos a base de hierbas/relacionados) en los 3 meses anteriores
• Antecedentes de trasplante autólogo previo de células hematopoyéticas