Sklerodermibehandling med autolog transplantation (STAT) undersøgelse (STAT)

Inklusionskriterier:

• Patienter med SSc som defineret af American College of Rheumatology med diffus kutan sygdom (undtagen gruppe 5) med risiko for sygdomsprogression
• Patienter skal have svigtet et tidligere >= 4-måneders forløb med enten MMF/Myfortic eller cyclophosphamid, før de er kvalificerede til undersøgelsen (bestemt >= 1 uge før start af mobilisering); "svigt" defineres som tegn på sygdomsprogression eller fravær af bedring; responsen forud for MMF af cyclophosphamid vil blive vurderet af den deltagende stedundersøgelses reumatolog
• Patienter skal opfylde berettigelse i mindst 1 af følgende 6 grupper:

• GRUPPE 1:

  • Patienter skal have 1) både a og b under; og 2) enten c eller d

    • a) Diffus kutan sklerodermi som defineret ved hudfortykkelse proksimalt i forhold til albuer og knæ og/eller involverer torso ud over involvering af distale ekstremiteter; en hudscore vil blive opnået, men ikke brugt til at bestemme berettigelse
    • b) Varighed af systemisk sklerose =< 7 år fra begyndelsen af ​​det første non-Raynauds symptom; for de patienter med sygdomsaktivitet mellem 5-7 år fra begyndelsen af ​​det første ikke-Raynauds symptom, skal nylig progression eller aktivitet af sygdom dokumenteres
    • c) Tilstedeværelse af SSc-relateret lungesygdom med forceret vitalkapacitet (FVC) < 80 % eller hæmoglobinjusteret diffuserende kapacitet for kulilte (DLCO) < 70 % af forudsagt OG tegn på alveolitis eller SSc-relateret interstitiel lungesygdom ved høj- opløsning thorax-computertomografi (CT)-scanning og/eller bronkoalveolær lavage (BAL) (interstitiel lungesygdom kan være uspecifik interstitiel pneumoni [NSIP] eller sædvanlig interstitiel pneumoni [UIP]; der bør udføres en bronkoalveolær lavage [BAL] for at bekræfte resultaterne af alveolitis kun, hvis højopløsnings-CT-scanningen [HRCT] ikke viser resultater, der typisk er forbundet med systemiske skleroseforandringer [malet glas NSIP, UIP, SSc-relateret interstitiel lungesygdom]); alveolitis ved BAL-celletal vil blive defineret baseret på et BAL-celledifferentialtal (> 3 % neutrofiler og/eller > 2 % eosinofiler) fra enhver skyllet lap

    • d) Anamnese med SSc-relateret nyresygdom, som muligvis ikke er aktiv på screeningstidspunktet; stabilt serumkreatinin skal dokumenteres i minimum 3 måneder efter nyrekrisen på tidspunktet for baseline-besøget; historie med sklerodermi hypertensiv nyrekrise er inkluderet i dette kriterium og er defineret som følger:

      • Anamnese med nyopstået hypertension baseret på et af følgende (målinger skal gentages og bekræftes med mindst 2 timers mellemrum inden for 3 dage efter den første hændelsesassocierede observation, med en ændring fra baseline):

        • Systolisk blodtryk (SBP) >= 140 mmHg
        • Diastolisk blodtryk (DBP) >= 90 mmHg
        • Stigning i SBP >= 30 mmHg sammenlignet med baseline
        • Stigning i DBP >= 20 mmHg sammenlignet med baseline

      • OG et af følgende 5 laboratoriekriterier:

        • En stigning på >= 50 % over baseline i serumkreatinin

          • Proteinuri: >= 2+ med oliepind bekræftet ved protein:kreatinin-forhold > 2,5
          • Hæmaturi: >= 2+ ved målepind eller > 10 røde blodlegemer (RBC)s/hæmatopoietisk-fremmende faktor (HPF) (uden menstruation)
          • Trombocytopeni: < 100.000 blodplader/mm^3
          • Hæmolyse: ved blodudstrygning eller øget retikulocyttal
      • Ovenstående definition af SSc hypertensiv nyrekrise er uafhængig af, om der samtidig anvendes antihypertensiv medicin
      • Forsøgspersoner, der udelukkende har hud- og nyresygdomme i fravær af anden organinvolvering, undtagen klassisk SSc nyrekrise som beskrevet ovenfor og inklusive ikke-hypertensiv nyrekrise, skal se en nefrolog for at bekræfte, at deres nyresygdom er sekundær til kun SSc
      • Bemærk: Forsøgspersoner kan blive screenet igen, hvis de ikke opfylder inklusionskriterierne ved den indledende evaluering

• GRUPPE 2:

  • Progressiv lungesygdom som defineret ved et fald i FVC eller DLCO-justeret med henholdsvis 10 eller 15 procent eller mere fra en tidligere FVC eller DLCO-justeret i den foregående 18-måneders periode
  • Patienter vil have diffus kutan sygdom og kan have både FVC og DLCOcorr >= 70 % ved screening for undersøgelsen
  • Patienter skal også have tegn på alveolitis som defineret ved abnorm thorax computertomografi (CT) eller bronkoalveolær lavage (BAL)

• GRUPPE 3: Diffus sklerodermi med sygdomsvarighed =< 2 år siden udvikling af første tegn på hudfortykkelse plus modificeret Rodnan hudscore >= 25 plus enten

  • Erytrocytsedimentationshastighed (ESR) > 25 mm/1. time og/eller hæmoglobin (Hb) < 11 g/dL, ikke forklaret af andre årsager end aktiv sklerodermi
  • Lungepåvirkning (enten FVC eller DLCO < 80 % og tegn på interstitiel lungesygdom ved CT-scanning eller alveolitis ved BAL)
• GRUPPE 4: Diffus sklerodermi med sygdomsvarighed =< 2 år og hudscore >= 30

• GRUPPE 5:

  • Begrænset kutan sklerodermi og SSc-relateret lungesygdom med FVC < 80 % eller hæmoglobinjusteret DLCO < 70 % af forventet
  • OG tegn på alveolitis/interstitiel lungesygdom ved højopløselig CT-scanning af brystet og/eller ved BAL (interstitiel lungesygdom kan være uspecifik interstitiel lungebetændelse [NSIP] eller sædvanlig interstitiel lungebetændelse [UIP]; En bronkoalveolær lavage [BAL] bør udføres for at bekræfter kun resultaterne af alveolitis, hvis højopløsnings-CT-scanningen [HRCT] ikke viser resultater, der typisk er forbundet med systemiske scleroseforandringer [malet glas, NSIP, UIP, SSc-relateret interstitiel lungesygdom])
  • Alveolitis ved BAL-celletal vil blive defineret baseret på et BAL-celledifferentialtal (> 3 % neutrofiler og/eller > 2 % eosinofiler) fra enhver skyllet lap

• GRUPPE 6: Progressiv gastrointestinal sygdom som defineret af alle følgende punkter:

  • Sygdomsvarighed af sklerodermi =< 2 år.
  • Dokumenteret alvorligt malabsorptionssyndrom, der kræver ernæringsstøtte; alvorligt malabsorptionssyndrom er > 10 % vægttab og ved total parenteral ernæring (TPN) eller enteral fodring
  • Høj score på udspilet/oppustethed skala (>= 1,60 ud af 3,00) på mave-tarm (GI) spørgeskema

Ekskluderingskriterier:

• Personer med pulmonal, hjerte-, lever- eller nyrefunktionsnedsættelse, som ville begrænse deres evne til at modtage cytoreduktiv terapi og kompromittere deres overlevelse; dette inkluderer, men er ikke begrænset til, emner med nogen af ​​følgende:

• Lungedysfunktion defineret som:

  • Alvorlig pulmonal dysfunktion med (1) en hæmoglobinkorrigeret DLCO < 40 % af forudsagt ved baseline-screeningsbesøget, eller (3) FVC < 45 % af forudsagt baseline-screeningsbesøg, eller
  • Partialtryk (pO2) < 70 mmHg eller pCO2 >= 45 mmHg uden supplerende ilt, eller
  • O2-mætning < 92 % i hvile uden supplerende ilt målt med pandepulsoximeter

• Signifikant pulmonal arteriehypertension (PAH) defineret som:

  • Maksimalt systolisk pulmonalarterietryk > 50 mmHg ved hvileekkokardiogram vil kræve højre hjertekateterisering; hvis pulmonal arterietryk (PAP) ikke er evaluerbart på ekkokardiogram på grund af mangel på en tricuspid regurgitant jet, så skal normal anatomi og funktion som dokumenteret ved normal højre atrium og ventrikelstørrelse, form og vægtykkelse og septumform dokumenteres for at udelukke PAH; ellers er højre hjertekateterisering indiceret; tidligere PAH-historie, men kontrolleret med medicin, vil ikke udelukke patienter fra protokollen; PAH anses for at være kontrolleret med medicin, hvis det maksimale systoliske lungearterietryk er < 45 mmHg eller det gennemsnitlige pulmonale arterietryk ved højre hjertekateterisering er < 30 mmHg i hvile
  • Gennemsnitligt lungearterietryk ved højre hjertekateterisering over 30 mmHg i hvile; hvis gennemsnitlig PAP er forhøjet og pulmonal vaskulær modstand og transpulmonal gradient er normale, er patienten berettiget til protokollen
  • New York Heart Association (NYHA)/World Health Organization Klasse III eller IV
• Hjerte: Ukontrollerede klinisk signifikante arytmier; kliniske tegn på signifikant kongestiv hjertesvigt (CHF) (NYHA klasse III eller IV); venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % ved ekkokardiogram
• Historie/tilstedeværelse af arytmi (selv kontrolleret) på kemiske antiarytmika(r) skal have hjertekonsultation for at sikre, at forsøgspersonen sikkert kan fortsætte med protokolkrav

• Signifikant nyrepatologi defineret som:

  • Estimeret kreatininclearance (CrCl) < 40 ml/min (ved brug af Cockcroft-Gault-formel baseret på faktisk kropsvægt) og serumkreatinin > 2,0 mg/dL; ELLER
  • Aktiv, ubehandlet SSc nyrekrise på tidspunktet for tilmelding; tilstedeværelse af nefrotisk proteinuri (defineret som >= 3,5 g/24 timer, eller protein:kreatinin-forhold >= 3,5), aktivt urinsediment, røde blodlegemer i urinen > 25 pr. HPF eller afstøbninger af røde blodlegemer kræver yderligere undersøgelse af en nefrolog for at udelukke glomerulonefritis, overlapningssyndromer eller andre årsager til nyresygdom hos alle forsøgspersoner; forsøgspersoner med glomerulonefritis eller overlapningssyndromer vil blive udelukket
• Hepatisk: Aktiv hepatitis (alaninaminotransferase [ALT], aspartataminotransferase [AST] eller bilirubin > 2 gange den øvre grænse for normal [ULN]) eller tegn på moderat til svær periportal fibrose ved leverbiopsi
• Aktiv eller klinisk signifikant gastrisk antral vaskulær ektasi (GAVE, "vandmelonmave")
• Uvillig eller ude af stand til at afbryde ikke-tilladte sygdomsmodificerende antireumatiske lægemidler (DMARDs) til behandling af SSc før mobilisering

• Anamnese eller tilstedeværelse af en 2. autoimmun sygdom, der kræver immunsuppressiv behandling, som har betydelig risiko for immunsuppressiv behandling efter transplantation med følgende undtagelser:

  • Historie og/eller tilstedeværelse af Sjögrens syndrom er tilladt
  • Stabil myositis (en historie med myositis, der er klinisk stabil som defineret ved mangel på progressiv proksimal muskelsvaghed og en stabil eller faldende kreatinfosfokinase [CPK] < 3 x ULN) er tilladt
  • Tilstedeværelsen af ​​anti-dobbeltstrenget (ds)-deoxyribonukleinsyre (DNA) uden klinisk systemisk lupus erythematosus hos en patient med diagnosen ellers "ren" SSc er tilladt
  • Samtidig leddegigt uden ekstraartikulær sygdom karakteristisk for leddegigt er tilladt
• Aktiv ukontrolleret infektion, der ville være en kontraindikation for sikker brug af højdosisbehandling
• Positiv undersøgelse for hepatitis B overfladeantigen eller hepatitis B eller C bekræftet ved polymerasekædereaktion (PCR)
• Positiv serologi for human immundefektvirus (HIV)
• Absolut neutrofiltal (ANC) < 1500 celler/uL
• Blodplader < 100.000 celler/uL
• Hæmatokrit < 27 %
• Hæmoglobin < 9,0 g/dL
• Malignitet inden for de 2 år forud for indtræden i undersøgelsen, med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet planocellulær hudcancer, basalcellecarcinom og carcinom in situ; Behandlingen skal være afsluttet (med undtagelse af hormonbehandling for brystkræft) med helbredelse/remissionsstatus verificeret i mindst 2 år før optagelse i denne undersøgelse
• Tilstedeværelse af andre komorbide sygdomme med en estimeret middellevetid < 5 år
• Bevis på myelodysplasi (MDS); forsøgspersoner med tidligere kemoterapi og/eller strålebehandling til behandling af malign sygdom, anamnese med mere end 2 måneder i alt tidligere cyclophosphamid for enhver tilstand (uanset dosis og vej) og/eller forsøgspersoner med unormale perifere blodtal kræver ensidig knoglemarvsaspiration til patologi, flowcytometri, cytogenetik og fluorescens in situ hybridisering (FISH) MDS-panel (pr. institutionel profil) for at udelukke MDS
• Graviditet
• Manglende evne til at give frivilligt informeret samtykke
• Uvillig til at bruge præventionsmetoder i mindst 15 måneder efter behandlingsstart
• Anamnese med rygning af tobak (eller andre relaterede produkter/urteprodukter) i de foregående 3 måneder
• Historie om tidligere autolog hæmatopoietisk celletransplantation