Исследование лечения склеродермии с помощью аутологичной трансплантации (STAT) (STAT)

Критерии включения:

• Пациенты с СС по определению Американской коллегии ревматологов с диффузным кожным заболеванием (кроме группы 5) с риском прогрессирования заболевания
• Пациенты должны иметь неудачный предшествующий >= 4-месячный курс либо MMF/Myfortic, либо циклофосфамида, прежде чем они будут пригодны для участия в исследовании (определяется за >= 1 неделю до начала мобилизации); «неудача» определяется как свидетельство прогрессирования заболевания или отсутствия улучшения; ответ до ММФ циклофосфамида будет оцениваться участвующим в исследовании ревматологом.
• Пациенты должны соответствовать требованиям как минимум в 1 из следующих 6 групп:

• ГРУППА 1:

  • Пациенты должны иметь 1) как a, так и b ниже; и 2) либо в, либо г

    • а) диффузная кожная склеродермия, определяемая по утолщению кожи проксимальнее локтей и коленей и/или с вовлечением туловища в дополнение к поражению дистальных отделов конечностей; оценка кожи будет получена, но не будет использоваться для определения права на участие
    • б) продолжительность системной склеродермии =< 7 лет от появления первого симптома не-Рейно; для тех пациентов с активностью заболевания в течение 5-7 лет с момента появления первого симптома не-Рейно необходимо документировать недавнее прогрессирование или активность заболевания.
    • c) Наличие легочного заболевания, связанного с ССД, с форсированной жизненной емкостью легких (ФЖЕЛ) <80% или скорректированной по гемоглобину диффузионной способностью для моноксида углерода (DLCO) <70% от прогнозируемого И признаки альвеолита или связанного с ССД интерстициального заболевания легких при высокой компьютерная томография грудной клетки с разрешением (КТ) и/или бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ) (интерстициальное заболевание легких может быть неспецифической интерстициальной пневмонией [NSIP] или обычной интерстициальной пневмонией [UIP]; для подтверждения результатов следует провести бронхоальвеолярный лаваж [BAL] альвеолита только в том случае, если КТ высокого разрешения [КТВР] не показывает результатов, обычно связанных с изменениями системного склероза [матовое стекло NSIP, UIP, интерстициальное заболевание легких, связанное с SSc]); альвеолит по количеству клеток БАЛ будет определяться на основе дифференциального подсчета клеток БАЛ (> 3% нейтрофилов и/или> 2% эозинофилов) из любой лаважной доли

    • г) Связанное с СС заболевание почек в анамнезе, которое может быть неактивным на момент скрининга; стабильный уровень креатинина в сыворотке должен быть задокументирован как минимум в течение 3 месяцев после почечного криза на момент исходного визита; История склеродермического гипертонического почечного криза входит в этот критерий и определяется следующим образом:

      • История впервые возникшей артериальной гипертензии на основании любого из следующего (измерения должны быть повторены и подтверждены с интервалом не менее 2 часов в течение 3 дней после первого наблюдения, связанного с событием, с изменением исходного уровня):

        • Систолическое артериальное давление (САД) >= 140 мм рт.ст.
        • Диастолическое артериальное давление (ДАД) >= 90 мм рт.ст.
        • Повышение САД >= 30 мм рт.ст. по сравнению с исходным уровнем
        • Повышение ДАД >= 20 мм рт.ст. по сравнению с исходным уровнем

      • И один из следующих 5 лабораторных критериев:

        • Увеличение >= 50 % по сравнению с исходным уровнем креатинина в сыворотке

          • Протеинурия: >= 2+ по тест-полоске, подтвержденная соотношением белок:креатинин > 2,5
          • Гематурия: >= 2+ по тест-полоске или > 10 эритроцитов (эритроцитов)/гематопоэтический стимулирующий фактор (HPF) (без менструации)
          • Тромбоцитопения: < 100 000 тромбоцитов/мм^3
          • Гемолиз: по мазку крови или увеличению количества ретикулоцитов
      • Приведенное выше определение гипертонического почечного криза ССД не зависит от того, используются ли сопутствующие антигипертензивные препараты.
      • Субъекты с заболеванием исключительно кожи и почек при отсутствии поражения других органов, за исключением классического почечного криза ССД, как описано выше, и включая негипертонический почечный криз, должны обратиться к нефрологу, чтобы подтвердить, что их почечное заболевание является вторичным по отношению только к ССД.
      • Примечание. Субъекты могут пройти повторный скрининг, если они не соответствуют критериям включения при первоначальной оценке.

• ГРУППА 2:

  • Прогрессирующее заболевание легких, определяемое снижением ФЖЕЛ или DLCO с поправкой на 10 или 15 процентов или более, соответственно, по сравнению с предыдущей FVC или DLCO с поправкой в ​​​​предыдущий 18-месячный период.
  • Пациенты будут иметь диффузное кожное заболевание и могут иметь как FVC, так и DLCOcorr> = 70% при скрининге для исследования.
  • У пациентов также должны быть признаки альвеолита, определяемые аномалиями при компьютерной томографии (КТ) грудной клетки или бронхоальвеолярном лаваже (БАЛ).

• ГРУППА 3: Диффузная склеродермия с продолжительностью заболевания =< 2 лет с момента появления первых признаков утолщения кожи плюс модифицированная шкала Роднана >= 25 плюс либо

  • Скорость оседания эритроцитов (СОЭ) > 25 мм/1 час и/или гемоглобин (Hb) < 11 г/дл, не объясненные другими причинами, кроме активной склеродермии
  • Вовлечение легких (либо ФЖЕЛ, либо DLCO <80% и признаки интерстициального заболевания легких по данным КТ или альвеолита по данным БАЛ)
• ГРУППА 4: Диффузная склеродермия с длительностью заболевания < 2 лет и кожной оценкой >= 30.

• ГРУППА 5:

  • Ограниченная кожная склеродермия и заболевание легких, связанное с ССД, с ФЖЕЛ < 80% или DLCO с поправкой на гемоглобин < 70% от должного
  • И признаки альвеолита/интерстициального заболевания легких при КТ грудной клетки с высоким разрешением и/или БАЛ (интерстициальное заболевание легких может быть неспецифической интерстициальной пневмонией [NSIP] или обычной интерстициальной пневмонией [UIP]; бронхоальвеолярный лаваж [BAL] должен быть выполнен для подтвердить признаки альвеолита только в том случае, если КТ высокого разрешения [КТВР] не показывает признаков, обычно связанных с изменениями системного склероза [матовое стекло, NSIP, UIP, интерстициальное заболевание легких, связанное с SSc])
  • Альвеолит по количеству клеток БАЛ будет определяться на основе дифференциального подсчета клеток БАЛ (> 3% нейтрофилов и/или> 2% эозинофилов) из любой лаважной доли.

• ГРУППА 6: Прогрессирующие желудочно-кишечные заболевания, определяемые по всем следующим пунктам:

  • Длительность заболевания склеродермией =< 2 лет.
  • Задокументированный тяжелый синдром мальабсорбции, требующий нутритивной поддержки; тяжелый синдром мальабсорбции — потеря массы тела > 10 % на фоне полного парентерального питания (ППП) или энтерального питания.
  • Высокий балл по шкале вздутия живота/вздутия живота (>= 1,60 из 3,00) в опроснике желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)

Критерий исключения:

• Субъекты с легочной, сердечной, печеночной или почечной недостаточностью, которые ограничивают их способность получать циторедуктивную терапию и ставят под угрозу их выживание; это включает, но не ограничивается субъектами с любым из следующего:

• Легочная дисфункция определяется как:

  • Тяжелая легочная дисфункция с (1) DLCO с поправкой на гемоглобин < 40% от прогнозируемого на исходном визите для скрининга, или (3) ФЖЕЛ < 45% от прогнозируемого базового визита для скрининга, или
  • Парциальное давление (pO2) < 70 мм рт.ст. или pCO2 >= 45 мм рт.ст. без дополнительного кислорода, или
  • Насыщение O2 <92% в состоянии покоя без дополнительного кислорода, измеренное налобным пульсоксиметром

• Значительная гипертензия легочной артерии (ЛАГ), определяемая как:

  • Пиковое систолическое давление в легочной артерии > 50 мм рт. ст. по эхокардиограмме в покое потребует катетеризации правых отделов сердца; если давление в легочной артерии (ДЛА) невозможно оценить на эхокардиограмме из-за отсутствия струи трикуспидальной регургитации, то для исключения необходимо задокументировать нормальную анатомию и функцию, о чем свидетельствуют нормальные размеры правого предсердия и желудочка, форма и толщина стенок, а также форма перегородки. ПАУ; в противном случае показана катетеризация правых отделов сердца; предыдущая история ЛАГ, но контролируемая с помощью лекарств, не исключает пациентов из протокола; ЛАГ считается контролируемой лекарствами, если пиковое систолическое давление в легочной артерии < 45 мм рт. ст. или среднее давление в легочной артерии при катетеризации правых отделов сердца < 30 мм рт. ст. в покое.
  • Среднее давление в легочной артерии при катетеризации правых отделов сердца превышает 30 мм рт.ст. в покое; если среднее значение ЛАД повышено, а легочное сосудистое сопротивление и транспульмональный градиент в норме, пациент подходит для применения протокола.
  • Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация (NYHA)/класс III или IV Всемирной организации здравоохранения
• Сердечные: неконтролируемые клинически значимые аритмии; клинические признаки выраженной застойной сердечной недостаточности (ЗСН) (класс III или IV по NYHA); фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50% по эхокардиограмме
• При наличии в анамнезе/наличии аритмии (даже контролируемой) при приеме химических антиаритмических препаратов необходимо проконсультироваться с кардиологом, чтобы убедиться, что субъект может безопасно выполнять требования протокола.

• Значительная почечная патология определяется как:

  • Расчетный клиренс креатинина (CrCl) < 40 мл/мин (с использованием формулы Кокрофта-Голта на основе фактической массы тела) и креатинин сыворотки > 2,0 мг/дл; ИЛИ
  • Активный нелеченный почечный криз ССД на момент включения; наличие протеинурии нефротического диапазона (определяемой как >= 3,5 г/24 часа или соотношение белок/креатинин >= 3,5), активного мочевого осадка, количества эритроцитов в моче > 25 на HPF или эритроцитарных цилиндров требуют дальнейшего обследования у нефролога для исключения гломерулонефрит, перекрестные синдромы или другие причины почечной недостаточности у всех субъектов; субъекты с гломерулонефритом или перекрывающимися синдромами будут исключены
• Печень: Активный гепатит (аланинаминотрансфераза [АЛТ], аспартатаминотрансфераза [АСТ] или билирубин > 2 раз выше верхней границы нормы [ВГН]) или признаки перипортального фиброза от умеренной до тяжелой степени по данным биопсии печени
• Активная или клинически значимая эктазия антральных сосудов желудка (GAVE, «арбузный желудок»)
• Нежелание или невозможность прекратить прием противоревматических препаратов, модифицирующих заболевание (БМАРП), для лечения ССД до мобилизации

• История или наличие 2-го аутоиммунного заболевания, требующего иммуносупрессивной терапии, которое имеет значительный риск иммуносупрессивного лечения после трансплантации, за следующими исключениями:

  • Допускается наличие в анамнезе и/или наличие синдрома Шегрена.
  • Стабильный миозит (клинически стабильный миозит в анамнезе, определяемый отсутствием прогрессирующей слабости проксимальных мышц и стабильным или снижающимся уровнем креатинфосфокиназы [КФК] < 3 x ULN) допускается
  • Допускается наличие антител к двухцепочечной (дц)-дезоксирибонуклеиновой кислоте (ДНК) без клинических проявлений системной красной волчанки у пациента с диагнозом «чистый» ССД.
  • Допускается сопутствующий ревматоидный артрит без внесуставных поражений, характерных для ревматоидного артрита.
• Активная неконтролируемая инфекция, которая является противопоказанием для безопасного использования высокодозной терапии.
• Положительное исследование на поверхностный антиген гепатита В или гепатит В или С, подтвержденное полимеразной цепной реакцией (ПЦР)
• Положительная серология на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) < 1500 клеток/мкл
• Тромбоциты < 100 000 клеток/мкл
• Гематокрит < 27%
• Гемоглобин < 9,0 г/дл
• Злокачественное новообразование в течение 2 лет до включения в исследование, за исключением адекватно леченного плоскоклеточного рака кожи, базально-клеточной карциномы и карциномы in situ; лечение должно быть завершено (за исключением гормональной терапии рака молочной железы) с подтвержденным статусом излечения / ремиссии в течение как минимум 2 лет до включения в это исследование.
• Наличие других сопутствующих заболеваний с предполагаемой средней продолжительностью жизни < 5 лет.
• Признаки миелодисплазии (МДС); субъекты с предшествующей химиотерапией и/или лучевой терапией для лечения злокачественных заболеваний, в анамнезе более 2 месяцев общего предшествующего циклофосфамида для любого состояния (независимо от дозы и пути) и/или субъекты с аномальными показателями периферической крови требуют одностороннего аспирация костного мозга на наличие патологии, проточная цитометрия, цитогенетика и флуоресцентная гибридизация in situ (FISH) Панель МДС (в соответствии с профильным учреждением) для исключения МДС
• Беременность
• Неспособность дать добровольное информированное согласие
• Нежелание использовать методы контрацепции в течение как минимум 15 месяцев после начала лечения
• История курения табака (или других сопутствующих/растительных продуктов) в предыдущие 3 месяца
• История предшествующей аутологичной трансплантации гемопоэтических клеток