Studie av sklerodermibehandling med autolog transplantasjon (STAT). (STAT)

Inklusjonskriterier:

• Pasienter med SSc som definert av American College of Rheumatology med diffus kutan sykdom (unntatt gruppe 5) med risiko for sykdomsprogresjon
• Pasienter må ha mislyktes i en tidligere >= 4-måneders kur med enten MMF/Myfortic eller cyklofosfamid før de er kvalifisert for studien (bestemt >= 1 uke før start av mobilisering); "svikt" er definert som bevis på sykdomsprogresjon eller fravær av bedring; responsen før MMF av cyklofosfamid vil bli vurdert av den deltakende stedsstudiens revmatolog
• Pasienter må oppfylle kvalifisering i minst 1 av følgende 6 grupper:

• GRUPPE 1:

  • Pasienter må ha 1) både a og b under; og 2) enten c, eller d

    • a) Diffus kutan sklerodermi som definert av hudfortykning proksimalt til albuene og knærne og/eller involverer overkroppen i tillegg til involvering av distale ekstremiteter; en hudscore vil bli oppnådd, men ikke brukt til å avgjøre kvalifisering
    • b) Varighet av systemisk sklerose =< 7 år fra begynnelsen av første ikke-Raynauds symptom; for de pasientene med sykdomsaktivitet mellom 5-7 år fra begynnelsen av første ikke-Raynauds symptom, må nylig progresjon eller sykdomsaktivitet dokumenteres
    • c) Tilstedeværelse av SSc-relatert lungesykdom med forsert vitalkapasitet (FVC) < 80 % eller hemoglobinjustert diffusjonskapasitet for karbonmonoksid (DLCO) < 70 % av forutsagt OG tegn på alveolitt eller SSc-relatert interstitiell lungesykdom ved høy- CT-skanning og/eller bronkoalveolær lavage (BAL) (interstitiell lungesykdom kan være uspesifikk interstitiell pneumoni [NSIP] eller vanlig interstitiell pneumoni [UIP]; en bronkoalveolar lavage [BAL] bør gjøres for å bekrefte funnene av alveolitt bare hvis høyoppløselig CT-skanning [HRCT] ikke viser funn som typisk er assosiert med systemiske skleroseforandringer [slipt glass NSIP, UIP, SSc-relatert interstitiell lungesykdom]); alveolitt ved BAL-celletall vil bli definert basert på en BAL-celledifferensialtelling (> 3 % nøytrofiler og/eller > 2 % eosinofiler) fra en hvilken som helst utvasket lapp

    • d) Anamnese med SSc-relatert nyresykdom som kanskje ikke er aktiv på tidspunktet for screening; stabil serumkreatinin må dokumenteres i minimum 3 måneder etter nyrekrisen på tidspunktet for baseline-besøket; historie med sklerodermi hypertensiv nyrekrise er inkludert i dette kriteriet og er definert som følger:

      • Anamnese med nyoppstått hypertensjon basert på ett av følgende (målinger må gjentas og bekreftes med minst 2 timers mellomrom innen 3 dager etter første hendelsesassosierte observasjon, med en endring fra baseline):

        • Systolisk blodtrykk (SBP) >= 140 mmHg
        • Diastolisk blodtrykk (DBP) >= 90 mmHg
        • Økning i SBP >= 30 mmHg sammenlignet med baseline
        • Økning i DBP >= 20 mmHg sammenlignet med baseline

      • OG ett av følgende 5 laboratoriekriterier:

        • Økning på >= 50 % over baseline i serumkreatinin

          • Proteinuri: >= 2+ med peilepinne bekreftet av protein:kreatinin-forhold > 2,5
          • Hematuri: >= 2+ med peilepinne eller > 10 røde blodlegemer (RBC)/hematopoietisk-fremmende faktor (HPF) (uten menstruasjon)
          • Trombocytopeni: < 100 000 blodplater/mm^3
          • Hemolyse: ved blodutstryk eller økt retikulocyttantall
      • Ovennevnte definisjon av SSc hypertensiv nyrekrise er uavhengig av om samtidig antihypertensive medisiner brukes
      • Personer som utelukkende har hud- og nyresykdom i fravær av annen organinvolvering, unntatt klassisk SSc nyrekrise som beskrevet ovenfor og inkludert ikke-hypertensiv nyrekrise, må oppsøke en nefrolog for å bekrefte at deres nyresykdom er sekundær til bare SSc
      • Merk: Forsøkspersoner kan screenes på nytt hvis de ikke oppfyller inklusjonskriteriene ved førstegangsevaluering

• GRUPPE 2:

  • Progressiv lungesykdom som definert ved en reduksjon i FVC eller DLCO-justert med henholdsvis 10 eller 15 prosent eller mer fra en tidligere FVC eller DLCO-justert i forrige 18-måneders periode
  • Pasienter vil ha diffus kutan sykdom og kan ha både FVC og DLCOcorr >= 70 % ved screening for studien
  • Pasienter må også ha tegn på alveolitt som definert ved unormal brysttomografi (CT) eller bronkoalveolær lavage (BAL)

• GRUPPE 3: Diffus sklerodermi med sykdomsvarighet =< 2 år siden utvikling av første tegn på hudfortykning pluss modifisert Rodnan hudscore >= 25 pluss enten

  • Erytrocyttsedimentasjonshastighet (ESR) > 25 mm/1. time og/eller hemoglobin (Hb) < 11 g/dL, ikke forklart av andre årsaker enn aktiv sklerodermi
  • Lungepåvirkning (enten FVC eller DLCO < 80 % og tegn på interstitiell lungesykdom ved CT-skanning eller alveolitt ved BAL)
• GRUPPE 4: Diffus sklerodermi med sykdomsvarighet =< 2 år og hudskår >= 30

• GRUPPE 5:

  • Begrenset kutan sklerodermi og SSc-relatert lungesykdom med FVC < 80 % eller hemoglobinjustert DLCO < 70 % av predikert
  • OG bevis på alveolitt/interstitiell lungesykdom ved høyoppløselig CT-skanning av brystet og/eller ved BAL (interstitiell lungesykdom kan være uspesifikk interstitiell lungebetennelse [NSIP] eller vanlig interstitiell lungebetennelse [UIP]; En bronkoalveolær lavage [BAL] bør utføres for å bekrefte funnene av alveolitt bare hvis CT-skanningen med høy oppløsning [HRCT] ikke viser funn som typisk er assosiert med systemiske skleroseforandringer [malt glass, NSIP, UIP, SSc-relatert interstitiell lungesykdom])
  • Alveolitt ved BAL-celletall vil bli definert basert på en BAL-celledifferensialtelling (> 3 % nøytrofiler og/eller > 2 % eosinofiler) fra en hvilken som helst utvasket lapp

• GRUPPE 6: Progressiv gastrointestinal sykdom som definert av alle følgende elementer:

  • Sykdomsvarighet av sklerodermi =< 2 år.
  • Dokumentert alvorlig malabsorpsjonssyndrom som krever ernæringsstøtte; alvorlig malabsorpsjonssyndrom er > 10 % vekttap og ved total parenteral ernæring (TPN) eller enteral fôring
  • Høy score på oppblåsthet/oppblåsthetsskala (>= 1,60 av 3,00) på spørreskjema for gastrointestinal (GI)

Ekskluderingskriterier:

• Personer med lunge-, hjerte-, lever- eller nyresvikt som vil begrense deres evne til å motta cytoreduktiv terapi og kompromittere deres overlevelse; dette inkluderer, men er ikke begrenset til, emner med noen av følgende:

• Lungedysfunksjon definert som:

  • Alvorlig lungedysfunksjon med (1) en hemoglobinkorrigert DLCO < 40 % av forutsagt ved baseline-screeningbesøket, eller (3) FVC < 45 % av antatt baseline-screeningbesøk, eller
  • Partialtrykk (pO2) < 70 mmHg eller pCO2 >= 45 mmHg uten ekstra oksygen, eller
  • O2-metning < 92 % i hvile uten ekstra oksygen målt med pannepulsoksymeter

• Signifikant pulmonal arteriehypertensjon (PAH) definert som:

  • Maksimalt systolisk pulmonalarterietrykk > 50 mmHg ved hvileekkokardiogram vil kreve kateterisering av høyre hjerte; hvis pulmonal arterietrykk (PAP) ikke er evaluerbart på ekkokardiogram på grunn av mangel på en tricuspid regurgitant jet, må normal anatomi og funksjon som dokumentert av normal høyre atrium og ventrikkelstørrelse, form og veggtykkelse og septumform dokumenteres for å utelukke PAH; ellers er kateterisering av høyre hjerte indikert; tidligere PAH-historie, men kontrollert med medisiner, vil ikke ekskludere pasienter fra protokollen; PAH anses som kontrollert med medisiner hvis det maksimale systoliske lungearterietrykket er < 45 mmHg eller gjennomsnittlig lungearterietrykket ved kateterisering av høyre hjerte er < 30 mmHg i hvile
  • Gjennomsnittlig lungearterietrykk ved kateterisering av høyre hjerte over 30 mmHg i hvile; hvis gjennomsnittlig PAP er forhøyet og pulmonal vaskulær motstand og transpulmonal gradient er normale, er pasienten kvalifisert for protokollen
  • New York Heart Association (NYHA)/Verdens helseorganisasjon klasse III eller IV
• Hjerte: Ukontrollerte klinisk signifikante arytmier; kliniske bevis på signifikant kongestiv hjertesvikt (CHF) (NYHA klasse III eller IV); venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 % ved ekkokardiogram
• Historie/tilstedeværelse av arytmi (selv kontrollert) på kjemisk(e) antiarytmika(r) må ha hjertekonsultasjon for å sikre at forsøkspersonen trygt kan fortsette med protokollkrav

• Signifikant nyrepatologi definert som:

  • Estimert kreatininclearance (CrCl) < 40 ml/min (ved bruk av Cockcroft-Gault formel basert på faktisk kroppsvekt) og serumkreatinin > 2,0 mg/dL; ELLER
  • Aktiv, ubehandlet SSc-nyrekrise ved påmelding; tilstedeværelse av proteinuri i nefrotisk område (definert som >= 3,5 g/24 timer, eller protein:kreatinin-forhold >= 3,5), aktivt urinsediment, røde blodlegemer i urinen > 25 per HPF, eller avstøpninger av røde blodlegemer krever ytterligere undersøkelse av en nefrolog for å utelukke glomerulonefritt, overlappingssyndromer eller andre årsaker til nyresykdom hos alle individer; personer med glomerulonefritt eller overlappingssyndrom vil bli ekskludert
• Lever: Aktiv hepatitt (alaninaminotransferase [ALT], aspartataminotransferase [AST] eller bilirubin > 2 ganger øvre normalgrense [ULN]) eller tegn på moderat til alvorlig periportal fibrose ved leverbiopsi
• Aktiv eller klinisk signifikant gastrisk antral vaskulær ektasi (GAVE, "vannmelonmage")
• Uvillig eller ute av stand til å avbryte ikke-tillatte sykdomsmodifiserende antireumatiske legemidler (DMARDs) for behandling av SSc før mobilisering

• Anamnese eller tilstedeværelse av en andre autoimmun sykdom som krever immunsuppressiv terapi som har betydelig risiko for immunsuppressiv behandling utover transplantasjon med følgende unntak:

  • Historie og/eller tilstedeværelse av Sjøgrens syndrom er tillatt
  • Stabil myositt (en historie med myositt som er klinisk stabil som definert ved mangel på progressiv proksimal muskelsvakhet og en stabil eller avtagende kreatinfosfokinase [CPK] < 3 x ULN) er tillatt
  • Tilstedeværelsen av anti-dobbeltstrenget (ds)-deoksyribonukleinsyre (DNA) uten klinisk systemisk lupus erythematosus hos en pasient med diagnosen ellers "ren" SSc er tillatt
  • Samtidig revmatoid artritt uten ekstraartikulær sykdom karakteristisk for revmatoid artritt er tillatt
• Aktiv ukontrollert infeksjon som vil være en kontraindikasjon for sikker bruk av høydosebehandling
• Positiv studie for hepatitt B overflateantigen eller hepatitt B eller C bekreftet av polymerasekjedereaksjon (PCR)
• Positiv serologi for humant immunsviktvirus (HIV)
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) < 1500 celler/uL
• Blodplater < 100 000 celler/uL
• Hematokrit < 27 %
• Hemoglobin < 9,0 g/dL
• Malignitet innen 2 år før inntreden i studien, unntatt tilstrekkelig behandlet plateepitelhudkreft, basalcellekarsinom og karsinom in situ; Behandlingen må være fullført (med unntak av hormonbehandling for brystkreft) med helbredelse/remisjonsstatus bekreftet i minst 2 år før inntreden i denne studien
• Tilstedeværelse av andre komorbide sykdommer med estimert median forventet levealder < 5 år
• Bevis på myelodysplasi (MDS); personer med tidligere kjemoterapi og/eller strålebehandling for behandling av ondartet sykdom, historie med mer enn 2 måneder totalt tidligere cyklofosfamid for en hvilken som helst tilstand (uavhengig av dose og vei) og/eller personer som har unormale perifere blodverdier, krever ensidig benmargsaspirasjon for patologi, flowcytometri, cytogenetikk og fluorescens in situ hybridisering (FISH) MDS-panel (per institusjonell profil) for å utelukke MDS
• Svangerskap
• Manglende evne til å gi frivillig informert samtykke
• Uvillig til å bruke prevensjonsmetoder i minst 15 måneder etter behandlingsstart
• Anamnese med røyking av tobakk (eller andre relaterte/urteprodukter) de siste 3 månedene
• Historie om tidligere autolog hematopoietisk celletransplantasjon