Tratamento de esclerodermia com estudo de transplante autólogo (STAT) (STAT)

Critério de inclusão:

• Pacientes com ES conforme definido pelo American College of Rheumatology com doença cutânea difusa (exceto Grupo 5) em risco de progressão da doença
• Os pacientes devem ter falhado em um curso anterior >= 4 meses de MMF/Myfortic ou ciclofosfamida antes de serem elegíveis para o estudo (determinado em >= 1 semana antes do início da mobilização); "falha" é definida como evidência de progressão da doença ou ausência de melhora; a resposta antes do MMF de ciclofosfamida será avaliada pelo reumatologista do estudo do centro participante
• Os pacientes devem atender à elegibilidade em pelo menos 1 dos 6 grupos a seguir:

• GRUPO 1:

  • Os pacientes devem ter 1) ambos aeb abaixo; e 2) ou c, ou d

    • a) Esclerodermia cutânea difusa, definida por espessamento da pele proximal aos cotovelos e joelhos e/ou envolvendo o tronco, além do envolvimento da extremidade distal; uma pontuação de pele será obtida, mas não usada para determinar a elegibilidade
    • b) Duração da esclerose sistêmica = < 7 anos desde o início do primeiro sintoma não-Raynaud; para aqueles pacientes com atividade da doença entre 5-7 anos desde o início do primeiro sintoma não-Raynaud, progressão recente ou atividade da doença deve ser documentada
    • c) Presença de doença pulmonar relacionada à ES com capacidade vital forçada (CVF) < 80% ou capacidade de difusão ajustada pela hemoglobina para monóxido de carbono (DLCO) < 70% do previsto E evidência de alveolite ou doença pulmonar intersticial relacionada à ES por alta tomografia computadorizada (TC) do tórax de resolução e/ou por lavagem broncoalveolar (BAL) (doença pulmonar intersticial pode ser pneumonia intersticial inespecífica [PINE] ou pneumonia intersticial usual [PIU]; uma lavagem broncoalveolar [BAL] deve ser feita para confirmar os achados de alveolite apenas se a tomografia computadorizada de alta resolução [TCAR] não mostrar achados tipicamente associados a alterações da esclerose sistêmica [PINE em vidro fosco, PIU, doença pulmonar intersticial relacionada à ES]); a alveolite por contagem de células BAL será definida com base em uma contagem diferencial de células BAL (> 3% de neutrófilos e/ou > 2% de eosinófilos) de qualquer lobo lavado

    • d) História de doença renal relacionada à ES que pode não estar ativa no momento da triagem; creatinina sérica estável deve ser documentada por um período mínimo de 3 meses pós-crise renal no momento da consulta inicial; história de crise renal hipertensiva esclerodérmica está incluída neste critério e é definida da seguinte forma:

      • História de hipertensão de início recente com base em qualquer um dos seguintes (as medições devem ser repetidas e confirmadas com pelo menos 2 horas de intervalo dentro de 3 dias após a primeira observação associada ao evento, com alteração da linha de base):

        • Pressão arterial sistólica (PAS) >= 140 mmHg
        • Pressão arterial diastólica (PAD) >= 90 mmHg
        • Aumento da PAS >= 30 mmHg em comparação com a linha de base
        • Aumento da PAD >= 20 mmHg em comparação com a linha de base

      • E um dos 5 critérios laboratoriais a seguir:

        • Aumento de >= 50% acima da linha de base na creatinina sérica

          • Proteinúria: >= 2+ por fita reagente confirmada pela relação proteína:creatinina > 2,5
          • Hematúria: >= 2+ por dipstick ou > 10 glóbulos vermelhos (RBC)s/fator de promoção hematopoiética (HPF) (sem menstruação)
          • Trombocitopenia: < 100.000 plaquetas/mm^3
          • Hemólise: por esfregaço de sangue ou aumento da contagem de reticulócitos
      • A definição acima de crise renal hipertensiva na ES é independente do uso concomitante de medicamentos anti-hipertensivos
      • Indivíduos que apresentam apenas doença cutânea e renal na ausência de envolvimento de outros órgãos, exceto crise renal clássica da ES, conforme descrito acima e incluindo crise renal não hipertensiva, devem consultar um nefrologista para confirmar que sua doença renal é secundária apenas à ES
      • Nota: Os indivíduos podem ser reavaliados se não atenderem aos critérios de inclusão na avaliação inicial

• GRUPO 2:

  • Doença pulmonar progressiva definida por uma diminuição na CVF ou DLCO ajustada em 10 ou 15% ou mais, respectivamente, de uma CVF ou DLCO ajustada anterior no período de 18 meses anterior
  • Os pacientes terão doença cutânea difusa e podem ter CVF e DLCOcorr >= 70% na triagem para o estudo
  • Os pacientes também devem ter evidências de alveolite, conforme definido por tomografia computadorizada (TC) de tórax anormal ou lavagem broncoalveolar (BAL)

• GRUPO 3: Esclerodermia difusa com duração da doença = < 2 anos desde o desenvolvimento do primeiro sinal de espessamento da pele mais escore de pele de Rodnan modificado >= 25 mais qualquer

  • Taxa de hemossedimentação (VHS) > 25 mm/1ª hora e/ou hemoglobina (Hb) < 11 g/dL, não explicada por outras causas além da esclerodermia ativa
  • Envolvimento pulmonar (seja CVF ou DLCO < 80% e evidência de doença pulmonar intersticial por tomografia computadorizada ou alveolite por LBA)
• GRUPO 4: Esclerodermia difusa com duração da doença =< 2 anos e escore cutâneo >= 30

• GRUPO 5:

  • Esclerodermia cutânea limitada e doença pulmonar relacionada à ES com CVF < 80% ou DLCO ajustada para hemoglobina < 70% do previsto
  • E evidência de alveolite/doença pulmonar intersticial por tomografia computadorizada de tórax de alta resolução e/ou por BAL (doença pulmonar intersticial pode ser pneumonia intersticial inespecífica [PINE] ou pneumonia intersticial usual [PIU]; Uma lavagem broncoalveolar [BAL] deve ser feita para confirmar os achados de alveolite somente se a tomografia computadorizada de alta resolução [TCAR] não mostrar achados tipicamente associados a alterações da esclerose sistêmica [vidro fosco, PINE, PIU, doença pulmonar intersticial relacionada à ES])
  • A alveolite por contagem de células BAL será definida com base em uma contagem diferencial de células BAL (> 3% de neutrófilos e/ou > 2% de eosinófilos) de qualquer lobo lavado

• GRUPO 6: Doença gastrointestinal progressiva definida por todos os itens a seguir:

  • Duração da doença da esclerodermia = < 2 anos.
  • Síndrome de má absorção grave documentada que requer suporte nutricional; síndrome de má absorção grave é > 10% de perda de peso e em nutrição parenteral total (NPT) ou alimentação enteral
  • Pontuação alta na escala de distensão/inchaço (>= 1,60 em 3,00) no questionário gastrointestinal (GI)

Critério de exclusão:

• Indivíduos com comprometimento pulmonar, cardíaco, hepático ou renal que limitariam sua capacidade de receber terapia citorredutora e comprometeriam sua sobrevida; isso inclui, mas não está restrito a, assuntos com qualquer um dos seguintes:

• Disfunção pulmonar definida como:

  • Disfunção pulmonar grave com (1) uma DLCO corrigida pela hemoglobina < 40% do previsto na visita de triagem inicial, ou (3) CVF < 45% da visita de triagem inicial prevista, ou
  • Pressão parcial (pO2) < 70 mmHg ou pCO2 >= 45 mmHg sem oxigênio suplementar, ou
  • Saturação de O2 < 92% em repouso sem oxigênio suplementar medida pelo oxímetro de pulso na testa

• Hipertensão arterial pulmonar significativa (HAP) definida como:

  • Pico de pressão sistólica da artéria pulmonar > 50 mmHg pelo ecocardiograma de repouso exigirá cateterismo cardíaco direito; se a pressão da artéria pulmonar (PAP) não for avaliável no ecocardiograma devido à falta de um jato regurgitante tricúspide, então a anatomia e a função normais, conforme evidenciado pelo tamanho normal do átrio e ventrículo direito, forma e espessura da parede e forma do septo devem ser documentadas para descartar HAP; caso contrário, indica-se cateterismo cardíaco direito; história prévia de HAP controlada com medicamentos não excluirá pacientes do protocolo; A HAP é considerada controlada com medicamentos se o pico de pressão sistólica da artéria pulmonar for < 45 mmHg ou a pressão média da artéria pulmonar por cateterismo cardíaco direito for < 30 mmHg em repouso
  • Pressão média da artéria pulmonar pelo cateterismo cardíaco direito superior a 30 mmHg em repouso; se a PAP média estiver elevada e a resistência vascular pulmonar e o gradiente transpulmonar estiverem normais, o paciente é elegível para o protocolo
  • New York Heart Association (NYHA)/Organização Mundial da Saúde Classe III ou IV
• Cardíaco: Arritmias clinicamente significativas não controladas; evidência clínica de insuficiência cardíaca congestiva (ICC) significativa (classe III ou IV da NYHA); fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50% por ecocardiograma
• Histórico/presença de arritmia (mesmo controlada) em antiarrítmico(s) químico(s) deve ter consulta cardíaca para garantir que o sujeito possa prosseguir com segurança com os requisitos do protocolo

• Patologia renal significativa definida como:

  • Depuração estimada de creatinina (CrCl) < 40 mL/min (usando a fórmula de Cockcroft-Gault com base no peso corporal real) e creatinina sérica > 2,0 mg/dL; OU
  • Crise renal de ES ativa e não tratada no momento da inscrição; presença de proteinúria na faixa nefrótica (definida como >= 3,5 g/24 horas, ou relação proteína:creatinina >= 3,5), sedimento urinário ativo, eritrócitos urinários > 25 por HPF ou cilindros de hemácias requer investigação adicional por um nefrologista para descartar glomerulonefrite, síndromes de sobreposição ou outras causas de doença renal em todos os indivíduos; indivíduos com glomerulonefrite ou síndromes de sobreposição serão excluídos
• Hepática: hepatite ativa (alanina aminotransferase [ALT], aspartato aminotransferase [AST] ou bilirrubina > 2 vezes o limite superior do normal [LSN]) ou evidência de fibrose periportal moderada a grave por biópsia hepática
• Ectasia Vascular Antral Gástrica ativa ou clinicamente significativa (GAVE, "estômago de melancia")
• Relutante ou incapaz de descontinuar medicamentos antirreumáticos modificadores da doença (DMARDs) não permitidos para tratamento de ES antes da mobilização

• História ou presença de uma 2ª doença autoimune que requer terapia imunossupressora com risco substancial de tratamento imunossupressor além do transplante, com as seguintes exceções:

  • Histórico e/ou presença de Síndrome de Sjögren são permitidos
  • Miosite estável (uma história de miosite que é clinicamente estável, definida pela falta de fraqueza muscular proximal progressiva e creatina fosfoquinase estável ou decrescente [CPK] < 3 x LSN) é permitida
  • A presença de anti-ácido desoxirribonucléico (DNA) de fita dupla (ds) sem lúpus eritematoso sistêmico clínico em um paciente com diagnóstico de ES "pura" é permitida
  • Artrite reumatoide concomitante sem doença extra-articular característica de artrite reumatoide é permitida
• Infecção ativa descontrolada que seria uma contraindicação para o uso seguro de terapia de alta dose
• Estudo positivo para antígeno de superfície da hepatite B ou hepatite B ou C confirmado por reação em cadeia da polimerase (PCR)
• Sorologia positiva para o vírus da imunodeficiência humana (HIV)
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) < 1500 células/uL
• Plaquetas < 100.000 células/uL
• Hematócrito < 27%
• Hemoglobina < 9,0 g/dL
• Malignidade nos 2 anos anteriores à entrada no estudo, excluindo câncer de pele de células escamosas tratado adequadamente, carcinoma basocelular e carcinoma in situ; o tratamento deve ter sido concluído (com exceção da terapia hormonal para câncer de mama) com status de cura/remissão verificado por pelo menos 2 anos antes da entrada neste estudo
• Presença de outras doenças comórbidas com expectativa de vida média estimada < 5 anos
• Evidência de mielodisplasia (MDS); indivíduos com história de receber qualquer quimioterapia e/ou radioterapia prévia para o tratamento de doença maligna, história de mais de 2 meses total de ciclofosfamida anterior para qualquer condição (independentemente da dose e via) e/ou indivíduos apresentando contagens sanguíneas periféricas anormais requerem unilateral aspiração de medula óssea para patologia, citometria de fluxo, citogenética e hibridização in situ fluorescente (FISH) painel MDS (por perfil institucional) para descartar MDS
• Gravidez
• Incapacidade de dar consentimento informado voluntário
• Relutância em usar métodos contraceptivos por pelo menos 15 meses após o início do tratamento
• História de fumo de tabaco (ou outros produtos fitoterápicos relacionados) nos últimos 3 meses
• História de transplante autólogo de células hematopoiéticas prévio