自体移植治疗硬皮病 (STAT) 研究 (STAT)

纳入标准：

• 美国风湿病学会定义的患有弥漫性皮肤病（第 5 组除外）的 SSc 患者有疾病进展的风险
• 患者在有资格参加研究之前必须已经失败了 MMF/Myfortic 或环磷酰胺的先前 >= 4 分钟疗程（在动员开始前 >= 1 周确定）； “失败”被定义为疾病进展或没有改善的证据；环磷酰胺 MMF 之前的反应将由参与现场研究的风湿病学家评估
• 患者必须符合以下 6 组中至少 1 组的资格：

• 第 1 组：

  • 患者必须具备 1) 以下的 a 和 b；和 2) c 或 d

    • a) 弥漫性皮肤硬皮病定义为肘部和膝盖近端皮肤增厚和/或除远端肢体受累外还累及躯干；将获得皮肤评分但不用于确定资格
    • b) 系统性硬化症的持续时间 =< 7 从第一个非雷诺氏症状开始；对于那些从首次出现非雷诺氏症状开始 5-7 年内有疾病活动的患者，必须记录最近的进展或疾病活动
    • c) 存在 SSc 相关肺部疾病且用力肺活量 (FVC) < 80% 或血红蛋白调整的一氧化碳扩散能力 (DLCO) < 预测值的 70% 并且有肺泡炎或 SSc 相关间质性肺病的证据分辨率胸部计算机断层扫描 (CT) 扫描和/或支气管肺泡灌洗 (BAL)（间质性肺病可能是非特异性间质性肺炎 [NSIP] 或普通间质性肺炎 [UIP]；应进行支气管肺泡灌洗 [BAL] 以确认检查结果仅当高分辨率 CT 扫描 [HRCT] 未能显示通常与系统性硬化症变化相关的发现 [毛玻璃 NSIP、UIP、SSc 相关间质性肺病] 时，才可能发生肺泡炎）； BAL 细胞计数的肺泡炎将根据来自任何灌洗肺叶的 BAL 细胞分类计数（> 3% 嗜中性粒细胞和/或 > 2% 嗜酸性粒细胞）来定义

    • d) 在筛选时可能不活跃的 SSc 相关肾病史；在基线访问时，必须记录肾危象后至少 3 个月的稳定血清肌酐；硬皮病高血压肾危象病史包含在该标准中，定义如下：

      • 基于以下任何一项的新发高血压病史（必须在第一次事件相关观察的 3 天内重复测量并至少间隔 2 小时确认，与基线相比有变化）：

        • 收缩压 (SBP) >= 140 mmHg
        • 舒张压 (DBP) >= 90 mmHg
        • 与基线相比，SBP 升高 >= 30 mmHg
        • 与基线相比，DBP 升高 >= 20 mmHg

      • 以及以下 5 项实验室标准之一：

        • 血清肌酐高于基线 >= 50 %

          • 蛋白尿： >= 2+ 通过蛋白质：肌酸酐比率 > 2.5 确认的试纸
          • 血尿： >= 2+ 通过试纸或 > 10 红细胞 (RBC)s/hematopoietic-promoting factor (HPF)（无月经）
          • 血小板减少症：< 100,000 个血小板/mm^3
          • 溶血：通过血涂片或网织红细胞计数增加
      • 上述 SSc 高血压肾危象的定义与是否同时使用抗高血压药物无关
      • 除了上述典型的 SSc 肾危象和非高血压性肾危象外，在没有其他器官受累的情况下仅出现皮肤和肾脏疾病的受试者必须去看肾病学家，以确认他们的肾病仅继发于 SSc
      • 注意：如果受试者在初步评估时不符合纳入标准，可能会被重新筛选

• 第 2 组：

  • 进行性肺病定义为 FVC 或 DLCO 调整后分别比之前 18 个月期间调整后的 FVC 或 DLCO 减少 10% 或 15% 或更多
  • 患者将患有弥漫性皮肤病，并且在研究筛选时可能同时具有 FVC 和 DLCOcorr >= 70%
  • 患者还必须有胸部计算机断层扫描 (CT) 或支气管肺泡灌洗 (BAL) 异常所定义的肺泡炎证据

• 第 3 组：弥漫性硬皮病，疾病持续时间 =< 2 年，自出现第一个皮肤增厚迹象加上改良的 Rodnan 皮肤评分 >= 25 加上任一

  • 红细胞沉降率 (ESR) > 25 mm/1 小时和/或血红蛋白 (Hb) < 11 g/dL，除活动性硬皮病外不能用其他原因解释
  • 肺部受累（FVC 或 DLCO < 80% 以及 CT 扫描显示间质性肺病或 BAL 显示肺泡炎的证据）
• 第 4 组：病程 =< 2 年且皮肤评分 >= 30 的弥漫性硬皮病

• 第 5 组：

  • FVC < 80% 或血红蛋白调整后的 DLCO < 预测值的 70% 的局限性皮肤硬皮病和 SSc 相关肺部疾病
  • 和 通过高分辨率胸部 CT 扫描和/或 BAL 发现肺泡炎/间质性肺病的证据（间质性肺病可能是非特异性间质性肺炎 [NSIP] 或普通间质性肺炎 [UIP]；应进行支气管肺泡灌洗 [BAL]仅当高分辨率 CT 扫描 [HRCT] 未能显示通常与系统性硬化症变化相关的发现 [毛玻璃、NSIP、UIP、SSc 相关间质性肺病] 时，才确认肺泡炎的发现）
  • BAL 细胞计数的肺泡炎将根据来自任何灌洗肺叶的 BAL 细胞分类计数（> 3% 嗜中性粒细胞和/或 > 2% 嗜酸性粒细胞）来定义

• 第 6 组：由以下所有项目定义的进行性胃肠道疾病：

  • 硬皮病的病程 =< 2 年。
  • 有记录的严重吸收不良综合征需要营养支持；严重吸收不良综合征是指体重减轻 > 10% 并且接受全胃肠外营养 (TPN) 或肠内喂养
  • 胃肠道 (GI) 问卷的腹胀/腹胀量表得分高（>= 1.60，满分 3.00）

排除标准：

• 患有肺、心脏、肝或肾功能损害的受试者，这将限制他们接受细胞减灭治疗的能力并危及他们的生存；这包括但不限于具有以下任何一项的主题：

• 肺功能障碍定义为：

  • 严重肺功能障碍，具有 (1) 血红蛋白校正 DLCO < 基线筛查访视时预测值的 40%，或 (3) FVC < 基线筛查访视预测值的 45%，或
  • 分压 (pO2) < 70 mmHg 或 pCO2 >= 45 mmHg，无补充氧气，或
  • O2 饱和度 < 92% 在休息时没有补充氧气，通过前额脉搏血氧仪测量

• 显着肺动脉高压 (PAH) 定义为：

  • 静息超声心动图显示肺动脉收缩压峰值 > 50 mmHg 需要进行右心导管检查；如果肺动脉压 (PAP) 由于缺乏三尖瓣反流射流而无法通过超声心动图评估，则必须记录正常的解剖结构和功能，如正常的右心房和心室大小、形状和壁厚以及隔膜形状所证明的那样，以排除多环芳烃；否则，指示右心导管插入术；既往有 PAH 病史但通过药物控制不会将患者排除在方案之外；如果静息时肺动脉收缩压峰值 < 45 mmHg 或右心导管插入术平均肺动脉压 < 30 mmHg，则认为 PAH 可以通过药物控制
  • 静息时右心导管检查的平均肺动脉压超过 30 mmHg；如果平均 PAP 升高且肺血管阻力和跨肺压力梯度正常，则患者符合该方案
  • 纽约心脏协会 (NYHA)/世界卫生组织 III 级或 IV 级
• 心脏：不受控制的临床显着心律失常；显着充血性心力衰竭 (CHF) 的临床证据（NYHA III 级或 IV 级）；超声心动图显示左心室射血分数 (LVEF) < 50%
• 化学抗心律失常药的心律失常史/存在（甚至控制）必须进行心脏咨询，以确保受试者可以安全地按照协议要求进行

• 显着的肾脏病理学定义为：

  • 估计肌酐清除率 (CrCl) < 40 mL/min（使用基于实际体重的 Cockcroft-Gault 公式）和血清肌酐 > 2.0 mg/dL；或者
  • 入组时活跃的、未经治疗的 SSc 肾危象；存在肾病范围蛋白尿（定义为 >= 3.5 gms/24 小时，或蛋白质：肌酐比率 >= 3.5）、活性尿沉渣、尿红细胞 > 25/HPF 或红细胞管型需要肾病学家进一步调查以排除所有受试者的肾小球肾炎、重叠综合征或其他肾病原因；患有肾小球肾炎或重叠综合征的受试者将被排除在外
• 肝脏：活动性肝炎（谷丙转氨酶 [ALT]、天冬氨酸转氨酶 [AST] 或胆红素 > 正常上限 [ULN] 的 2 倍）或肝活检显示中度至重度门静脉周围纤维化的证据
• 活动性或有临床意义的胃窦血管扩张症（GAVE，“西瓜胃”）
• 不愿意或不能在动员前停用不允许使用的缓解疾病的抗风湿药 (DMARD) 来治疗 SSc

• 需要免疫抑制治疗的第 2 种自身免疫性疾病的病史或存在，这种疾病在移植后有很大的免疫抑制治疗风险，但以下情况除外：

  • 允许有干燥综合症的病史和/或存在
  • 允许稳定的肌炎（临床稳定的肌炎病史定义为缺乏进行性近端肌肉无力和稳定或下降的肌酸磷酸激酶 [CPK] < 3 x ULN）
  • 在诊断为“纯”SSc 的患者中允许没有临床系统性红斑狼疮的抗双链 (ds)-脱氧核糖核酸 (DNA) 的存在
  • 允许伴有类风湿性关节炎但无类风湿性关节炎特征性关节外疾病
• 活动性不受控制的感染是安全使用大剂量治疗的禁忌症
• 通过聚合酶链反应 (PCR) 确认的乙型肝炎表面抗原或乙型或丙型肝炎阳性研究
• 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 血清学阳性
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) < 1500 个细胞/uL
• 血小板 < 100,000 个细胞/uL
• 血细胞比容 < 27%
• 血红蛋白 < 9.0 克/分升
• 进入研究前 2 年内的恶性肿瘤，不包括充分治疗的鳞状细胞皮肤癌、基底细胞癌和原位癌；在进入本研究之前，治疗必须已经完成（乳腺癌的激素治疗除外）且治愈/缓解状态已验证至少 2 年
• 存在估计中位预期寿命 < 5 年的其他合并症
• 骨髓增生异常 (MDS) 的证据；既往接受任何化疗和/或放疗治疗恶性疾病病史的受试者，任何病症（无论剂量和途径如何）的既往环磷酰胺总疗程超过 2 个月的病史和/或外周血细胞计数异常的受试者需要单侧用于病理学、流式细胞术、细胞遗传学和荧光原位杂交 (FISH) 的骨髓抽吸 MDS 面板（根据机构资料）以排除 MDS
• 怀孕
• 无法给予自愿知情同意
• 开始治疗后至少 15 个月内不愿使用避孕方法
• 前 3 个月吸烟史（或其他相关/草药产品）
• 自体造血细胞移植史